目的：
　　创伤性颅脑损伤（Traumatic brain injury,TBI）是世界上主要的致残和致死原因之一，但有效的治疗手段仍十分有限。近年来，越来越多的研究聚焦于自噬，这一种依靠溶酶体来达到细胞代谢要求和细胞器周转的进化上保守的机制，并揭示了其在创伤性动物模型中的重要作用。自噬是一把双刃剑，适当水平的自噬可促进异常蛋白质或受损细胞器的清除，而过度活化的自噬可诱导自噬凋亡。然而，最近的研究表明，自噬通量似乎在TBI后被阻断，这有助于脑细胞的凋亡。因此，确定TBI后自噬通量的状况，并寻找能调控自噬通量的策略可能有助于治疗TBI。本项目将探讨临床上用于癫痫治疗的丙戊酸（VPA）在TBI后的治疗作用，以及其对自噬通量的影响，旨在探索TBI后治疗的理想策略。
　　方法：
　　本项目选用健康的，体重在20-25g的雄性C57BL/6JOlaCnc小鼠进行实验。采用进口脑创伤立体定位打击器对左侧躯体感觉皮层进行撞击建立小鼠TBI模型。按照实验所需对小鼠进行药物处理或者抑制剂干预，并于指定时间点处死动物获取脑组织样本。通过morris水迷宫实验评价小鼠在行为学上的功能变化；通过H&E染色、Nissl染色和TUNEL染色评价脑组织完整性、病理学、神经元功能和脑细胞凋亡情况；通过western blot,immunofluorescence以及ELISA检测脑内各蛋白、分子以及细胞因子的表达水平改变；通过施用溶酶体抑制剂氯喹（CQ）以及自噬抑制剂3-MA分别表明TBI后自噬通量的变化和自噬在VPA处理中的作用。
　　结果：
　　1)TBI后VPA处理显著改善小鼠在morris水迷宫的表现，并抑制脑组织病理恶化、神经元功能障碍和脑细胞凋亡。进一步的分子水平检测显示VPA处理显著抑制TBI后神经元的凋亡以及神经突起蛋白的减少。
　　2）TBI后脑内升高的自噬结构蛋白LC3B和SQSTM1的表达在CQ处理后未进一步升高，而VPA处理显著下调了TBI组和CQ处理的TBI组中小鼠脑内SQSTM1的表达但未显著改变LC3B的表达。对TBI后不同时间点（0h,12h，24h，72h）的脑组织样本进行检测发现VPA处理缓解了自噬结构蛋白SQSTM1的堆积，并促进自噬在更早的时间点达到峰值而在72h维持低水平的激活。此外，溶酶体水解酶相关蛋白CTSD在TBI后处于较低水平，而VPA处理显著促进了CTSD的表达。
　　3）TBI后VPA的处理显著抑制脑组织样本中促炎因子IL-1β,IL-6和TNF-α的表达，显著促进抗炎因子IL-10以及促修复因子BDNF的表达。进一步的检测发现，TBI后VPA的处理能抑制小胶质细胞的激活与增殖，并促进活化的小胶质细胞向M2型分化而抑制其向M1型分化。
　　4）通过对小鼠术前三天腹腔注射自噬抑制剂3-MA抑制以抑制自噬水平发现，TBI后VPA处理所促进的神经保护作用，小胶质细胞功能影响以及行为学恢复均因自噬水平的抑制而部分废除。
　　结论：
　　研究证明了TBI后VPA的处理能减轻TBI诱导的自噬通量阻滞并增强对自噬的激活，从而抑制了脑内细胞的凋亡和神经元的功能障碍以及影响小胶质细胞的功能。这提示VPA可作为治疗TBI的潜在药物，并揭示通过调控自噬通量状况而治愈TBI的新策略。