近年来抗生素的广泛使用甚至是滥用，使细菌的耐药性问题日趋严重，无论是革兰氏阳性菌或革兰氏阴性菌均已出现耐药现象，尤其革兰氏阳性菌出现了几乎对现有抗菌药物全部耐药的、非常难治的多药耐药菌，如耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)和表皮葡萄球菌(MRSE)，耐青霉素的肺炎链球菌(PRSP)，多药耐药的结核分支杆菌及耐万古霉素肠球菌(VRE)。革兰氏阴性菌中鲍曼不动杆菌，铜绿假单胞菌耐药率也日益升高。细菌耐药性的日益严重和人类应对手段的有限，特别是携带新德里金属β-内酰胺酶耐药基因(NDM-1)的碳青霉烯耐药的大肠杆菌和肺炎克雷伯菌(“超级细菌”)的出现，再一次将细菌耐药性这一巨大难题摆在了人类面前，对人类健康构成了新的巨大威胁!　　 为了寻找更高效、低毒、具有良好药物代谢动力学性质的新型噁唑烷酮类抗菌药物，在对现有噁唑烷酮衍生物构效关系分析的基础上，结合我们小组以前的研究工作，设计、经约10步反应合成了一系列(60个)新型双芳环苯并噁嗪噁唑烷酮类化合物，深入研究了他们的构效关系，构代关系研究，并对部分优选化合物进行了成药性研究。构效关系研究表明，绝大部分化合物都有很强的体外抗菌活性，许多化合物的体外抗菌活性明显优于阳性对照药物利奈唑烷。C环构效关系研究表明，吡啶环优于其他五元和六元杂环，其衍生物的活性普遍较强。令人意想不到的是，当B环有氟取代的衍生物活性均明显低于相应的无氟衍生物，和现有噁唑烷酮类药物构效关系正好相反，(结合以前我们研究结果)这表明我们设计的新结构类型-苯并噁嗪噁唑烷酮化合物具有和现有噁唑烷酮类药物不同的构效关系和作用模式。　　 发现对利奈唑烷耐药菌高度有效的新衍生物是第二代噁唑烷酮类药物必须要解决关键科学难题，因此我们用10株利奈唑胺耐药菌测试了优选化合物的体外活性，结果发现，以Ⅱ-26和YCF-169为代表的新化合物对利奈唑烷耐药菌也有很好的抗菌活性，这令我们十分高兴。　　 进一步，我们对Ⅱ-26和YCF-169进行了部分成药性研究。体外活性测试表明这两个化合物对MRSA、MRSE、PRSR以及肠球菌的抗菌活性(MIC0.125-0.5μg/mL)，是利奈唑烷(MIC1-2μg/mL)的2-4倍，对利奈唑烷耐药菌的活性是利奈唑烷的8-16倍。在MRSA全身感染小鼠模型中，YCF-169(ED50<5 mg/kg)体内活性几乎是利奈唑烷的三倍(ED50=14.14 mg/kg)。化合物Ⅱ-26(ED50=9.47 mg/kg)体内活性与利奈唑烷相似或稍优。这两个化合物特别是YCF-169有很好的药物代谢动力学性质，YCF-169口服生物利用度是81.2％。hERG钾离子通道抑制试验表明化合物YCF-169有中等强度的抑制活性(30μM，大于70％)，而化合物Ⅱ-26表现出很低的抑制率(30μM，13.26±1.57％)。　　 为了后续更深入的毒理研究等临床前研究，需要放大量制备化合物Ⅱ-26和YCF-169。我们对在关键中间体Ⅱ-A9的合成工艺合进行了优化，改进了每一步反应的后处理条件，革除了柱层析纯化，且收率稳定。　　 目前Ⅱ-26和YCF-169正在更深入的临床前研究中。