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目的观察替米沙坦对2型糖尿病心肌损害大鼠心肌PERK-ATF4-CHOP信号通路表达的影响,探讨替米沙坦对2型糖尿病心肌损害保护作用及其可能机制,为糖尿病心肌损害的预防与诊治提供新的靶点。方法50只清洁级(SPF级),Wistar大鼠,雄性,随机分为对照组(n=10)和实验组(n=40)。实验组以高脂饲料喂养1月后腹腔注射小剂量(25mg/kg)链脲佐菌素(Streptozotocin,STZ)以诱导2型糖尿病大鼠模型。对照组予以普通饲料,并按体重腹腔注射相等剂量枸橼酸钠缓冲液。第3、7、14天连续3次大鼠空腹血糖(FBG)≥16.7mmol/L且出现“三多一少”等糖尿病典型症状则认为2型糖尿病大鼠模型建模成功。随后将实验组大鼠随机分为模型组(DMD组),低剂量替米沙坦组(DMD+LT组),中剂量替米沙坦组(DMD+MT),高剂量替米沙坦组(DMD+HT),对照组每天灌服柠檬酸缓冲液1ml/d,持续干预10周。干预结束后,对各组大鼠采用左心室插管方法测定左心室舒张和收缩功能;采用苏木素-伊红染色观察各组大鼠心肌组织病理结构改变;采用Masson染色观察各组大鼠心肌纤维化情况;采用免疫组织化学法检测GRP78蛋白的定位表达;采用Western blot法检测GRP78、PERK、ATF4、CHOP蛋白的定量表达;采用Tunel法检测各组大鼠细胞凋亡情况。结果1与对照组比较,模型组大鼠血糖水平明显升高、体重明显减轻、心体比明显升高(P<0.05);低剂量替米沙坦组血糖水平与模型组相比无明显差异(P>0.05);中剂量替米沙坦组、高剂量替米沙坦组血糖水平与模型组相比明显降低(P<0.05);替米沙坦各剂量治疗组相比模型组心体比均显著下降(P<0.05),且治疗组之间差异具有显著性(P<0.05);2与对照组比较,模型组左心室舒张及收缩功能减退(P<0.05);与模型组相比,各替米沙坦干预组大鼠的心功能明显改善(P<0.05),各组之间均有差异(P<0.05);3与对照组比较,模型组心肌结构病理损伤明显,心肌细胞排列紊乱、疏松,心肌纤维断裂、坏死,细胞间质胶原沉积、纤维化严重,而在替米沙坦治疗各组上述心肌病理损伤均有不同程度减轻,且高剂量组改善情况最为明显;4与对照组比较,模型组心肌组织中GRP78含量升高,差异有统计学意义(P<0.05),提示糖尿病大鼠的心肌组织中出现了内质网应激,经不同剂量替米沙坦治疗后心肌组织中GRP78含量降低,各干预组之间差异具有统计学意义(P<0.05);5与对照组比较,模型组心肌中GRP78、PERK、ATF4、CHOP的表达明显升高(P<0.05),不同剂量替米沙坦治疗后GRP78、PERK、ATF4、CHOP表达下调(P<0.05),且其下调水平与剂量呈现正相关性;6与对照组比较,模型组心肌细胞凋亡数量明显增多(P<0.05),不同剂量替米沙坦治疗心肌细胞凋亡数量减少(P<0.05),且以高剂量治疗组减少最为明显。结论1内质网应激参与了糖尿病心肌损伤的发生;2糖尿病心肌损伤中存在PERK-ATF 4-CHOP信号通路的激活,并诱导细胞凋亡;3替米沙坦可通过抑制PERK-ATF 4-CHOP信号通路的表达,抑制ERS及其介导的心肌细胞凋亡,且干预效果呈剂量依赖性。