[目的]1、探讨18F-FDG PET/CT显像在非小细胞肺癌术前诊断中的价值；2、探讨18F-FDG PET/CT显像对非小细胞肺癌术前区域淋巴结分期的临床应用价值；3、探讨18F-FDG PET/CT多次显像在监测和预测术后肿瘤复发、转移中的价值。[材料与方法]1、研究对象1.1非小细胞肺癌治疗前组收集2004年7月至2013年10月,在本中心接受18F-FDG PET/CT检查的初诊患者,按照以下标准纳入病例：(1)所有患者既往均无特殊恶性肿瘤病史；(2)所有患者均未针对恶性肿瘤进行任何治疗；(3)所有患者均有确切的病理诊断结果。最终入组患者共229例,其中男179例,女75例,年龄30-87岁,平均年龄59.5岁。其中经手术病理学确诊者共175例,经皮肺穿刺活组织病理学检查者31例,经支气管镜活组织病理学检查及刷片细胞学检查者17例,经痰细胞学检查者6例。此组病例用于原发病灶诊断的分析。1.2非小细胞肺癌淋巴结转移组从1.1组中选择接受肺叶切除术并经过淋巴结清扫的非小细胞肺癌患者150例,其中男105例,女45例,年龄34／80岁,平均年龄59.0岁,此组病例用于术前区域淋巴结的分期研究。淋巴结转移的诊断以手术病理学检查结果为标准。1.3非小细胞肺癌术后多次显像组从1.1组病例中选择多次全身18F-FDG PET/CT检查的非小细胞肺癌患者,按照下列标准纳入病例：(1)在第1组病例中,手术方式及术后治疗等临床资料完整者；(2)术后每半年到1年内进行PET/CT多次复查并有完整的临床随访资料者,随访时间均大于6个月。最终106例患者纳入本研究,男79例,女27例,平均年龄58.4岁。所有患者均在术前1-2周内首次行18F-FDG PET/CT显像,手术治疗3个月后多次行18F-FDG PET/CT检查监测肿瘤复发和(或)转移。术后中位检查次数为3(2-16)次。肺癌复发病灶和转移灶的确诊依据病理组织学检查结果或6个月以上的临床随访结果。此组病例用于分析PET/CT多次显像在监测和预测术后肿瘤复发和转移中的价值。2、主要仪器与显像剂PET/CT扫描仪(Discovery LS)、加速器(PETtrace)、化学合成模块(Tracerlab F-XF-N)均系美国GE公司产品,18F-FDG通过模块自动合成,放化纯度>95%。3、显像方法及条件空腹6h以上,注射显像剂前检测血糖、称体重、量身高后,平静状态下采用三通管经手背静脉注射18F-FDG5.5MBq/kg。随后在暗室内静卧1h左右,排尿后行全身PET/CT显像。显像包括CT平扫及PET发射扫描。扫描范围从股骨中段至颅顶,必要时加扫双下肢,采集6-8个床位。PET全身扫描采用2D模式采集,对怀疑有颅内转移的患者单独行脑3D模式采集,发射扫描3min/床位；对肺内小于3cm的孤立性结节,进行薄层CT扫描,层厚为1.25mm。4、图像重建及融合PET图像重建采用有序子集最大期望值迭代法(OS-EM),图像衰减校正采用CT扫描数据。CT重建采用标准重建法,重建层厚为4.25mm,将PET和CT图像传送到Xeleris工作站,进行帧对帧图像对位融合显示。5、PET/CT图像分析5.1定性分析所有PET图像、CT图像及PET/CT融合图像都进行帧对帧对比分析,PET/CT图像分别由2位有PET/CT诊断经验的高年资医师阅片,根据下列诊断标准并结合临床病史,做出综合诊断：5.1.1肺癌原发病灶的诊断标准(1)CT诊断标准：病灶边缘有分叶征、毛刺征,病灶内有厚壁空洞、含气支气管征,磨玻璃密度影,病灶周边有血管集束征及胸膜凹陷征等征象者诊断为肺癌；(2)PET诊断标准：病灶的浓聚程度高于纵隔血池诊断为肺癌；(3) PET/CT的诊断标准具有PET和CT以上标准者诊断为肺癌。5.1.2PET/CT对区域淋巴结转移的诊断标准(1)18F-FDG PET显像在纵隔内见淋巴结浓聚程度高于纵隔血池,如CT上未见到明显密度增高或钙化,无论淋巴结大小,均诊断为淋巴结转移；(2)18F-FDG PET显像放射性浓聚与纵隔血池相近或低于纵隔血池的,按照CT的诊断标准,如区域淋巴结短径<1.0cm者,诊断为阴性,区域淋巴结短径≥1.0cm且无明显钙化者,诊断为淋巴结转移。5.1.3肺癌术后复发及转移的诊断标准在除外生理性浓聚、典型炎性反应或术后改变等情况下,(1)肺内或肺外病灶处PET出现局限性浓聚影,明显高于周围正常组织,CT于相应部位见软组织结节和肿块,考虑为恶性肿瘤病灶。以上病灶须与术前显像相比较,以明确是否为新发病灶,如为新发病灶,诊断为肿瘤复发或转移。(2)骨骼病变,如病灶处18F-FDG高摄取诊断为骨转移病灶,但须结合CT除外手术创伤、骨折和升白药治疗后改变；(3)同机CT发现肺内有新发结节,如病灶为圆形结节、软组织密度、边缘光滑者,则高度怀疑为肺转移灶,病灶有无18F-FDG高摄取仅做为参考,不做为诊断的必需条件。5.2半定量分析病灶经2位有PET/CT诊断经验的高年资医师目测确认,采用感兴趣区(ROI)技术,勾画病灶边缘,由计算机自动计算标准摄取值(Standardized Uptake Value SUV),取最大值(SUVmax).6、临床分期采用第七版美国癌症联合委员会(American Joint Committee on Cancer, AJCC)关于肺癌的TNM分期。7、统计方法统计学处理采用SPSS17.0统计处理软件,原发病灶大小(取最大径计算)、SUVmax以均数±标准差(X±S)表示。PET和PET/CT诊断肺癌的灵敏度的比较采用χ2检验；非小细胞肺癌患者在控制分期和病理类型的情况下,原发病灶的大小与SUVmax的关系,采用偏相关分析；原发病灶的SUVmax与分期的关系采用相关分析。肺腺癌不同分化程度之间原发病灶SUVmax的比较行单项方差分析。非小细胞肺癌区域淋巴结转移组和无转移组原发病灶的大小和SUVmax的比较、术后2年内非小细胞肺癌患者复发、转移组和无复发、转移组原发病灶大小和SUVmax的比较进行两独立样本t检验。非小细胞肺癌患者有区域淋巴结转移组和无区域淋巴结转移组原发病灶的解剖部位、分期和病理类型的比较、术后2年内非小细胞肺癌复发、转移组和无复发、转移组年龄、性别、病理类型和分期对复发和转移的影响因素均进行χ2检验。所有统计学检验,均以P<0.05(双侧)认为有显著性差异。[结果]1、非小细胞肺癌治疗前组1.1术前非小细胞肺癌原发病灶18F-FDG PET/CT显像229例患者中,原发病灶18F-FDG代谢高于周围正常组织者共184例(118例腺癌、45例鳞癌、9例腺鳞癌和12例其他类型的癌),SUVmax为9.4±6.2,这部分患者占80.3%；18F-FDG代谢不高者共45例(32例为细支气管肺泡癌,11例为高分化腺癌,1例为中至低分化腺癌,1例为微小类癌),SUVmax为1.8±0.6,这部分患者占19.7%。184例PET显像阳性的肺癌病灶中,91.3%(168/184)呈现为实性结节,8.7%(16/184)呈现为混合性结节,无磨玻璃样结节的病例。45例PET显像阴性的肺癌病灶中,28.9%(13/45)呈现为实性结节,55.6%(25/45)呈现为混合性结节,15.6%(7/45)呈现为磨玻璃样结节。仅根据病灶18F-FDG高摄取诊断肺癌,PET的灵敏度为80.3%；PET结合CT影像改变综合分析,18F-FDG PET/CT诊断肺癌的灵敏度为96.9%。两种方法诊断肺癌的灵敏度存在显著性差异(χ2=31.325,P=0.000)。PET结合CT影像改变进行综合分析仍有7例误诊为良性病变,这7例肺癌病灶直径均小于1.5cm,其中5例为实性非钙化性小结节(病理分别为高分化腺癌1例、细支气管肺泡癌3例、类癌1例),另2例中1例呈现为片状阴影(病理为细支气管肺泡癌),另1例呈现为软组织小结节伴沙粒样钙化(病理为细支气管肺泡癌)。1.2非小细胞肺癌原发病灶的SUVmax和大小及分期的关系非小细胞肺癌229例原发病灶的大小为2.8±1.6cm (0.5-11.9cm), SUVmax为8.4±5.8(0.5-28.6),其中Ⅰ期185例,Ⅱ期27例,Ⅲa期17例。偏相关分析显示：在肿瘤分期及病理类型相同的情况下,原发病灶的大小与SUVmax显著相关(r=0.516,P=0.000),原发病灶越大,SUVmax越高。相关分析显示：原发病灶的肿瘤T分期与SUVmax呈正相关(r=0.370,P=0.000)。1.3不同病理类型的非小细胞肺癌原发病灶SUVmax之间的比较将229例非小细胞肺癌分为腺癌组、鳞癌组、腺鳞癌组和其他类型的癌(大细胞癌、淋巴上皮样癌、黏液表皮样癌、类癌等)4组,各组非小细胞肺癌原发病灶的SUVmax分别为6.8±4.6、12.2±6.1、13.3±8.9和12.5±7.3。非小细胞肺癌各组间两两比较：腺癌组原发病灶的SUVmax与其他各组相比有显著性差异(P值分别为0.000、0.000和0.001),腺癌组原发病灶SUVmax低于其他3组类型的肺癌；其他3组非小细胞肺癌组间比较均无显著性差异(P均>0.05)。1.4腺癌原发病灶SUVmax与分化程度的关系非小细胞肺癌中,腺癌共162例,其中细支气管肺泡癌共52例,SUVmax为4.7±3.5；高分化腺癌48例,SUVmax为6.7±4.5；中分化腺癌共40例,SUVmax为8.2±4.5,低分化腺癌共22例,SUVmax为9.5±5.0。统计学分析结果显示：细支气管肺泡癌的SUVmax明显低于高分化、中分化和低分化腺癌(P分别为0.017、0.000、0.000),高分化腺癌SUVmax明显低于低分化腺癌(P=0.014)。高分化腺癌和中分化腺癌、中分化和低分化腺癌的SUVmax无明显差异(P为0.122和0.248)。2、非小细胞肺癌淋巴结转移情况2.1淋巴结转移部位分析入组150例患者中,经手术病理证实39例存在区域淋巴结的转移。所有患者术中共清扫胸内605个组的2185枚淋巴结(第1组13枚,第2组137枚,第3组178枚,第4组325枚,第5组127枚,第6组47枚,第7组474枚,第8组74枚,第9组97枚,第10组394枚,第11组319枚),平均每例病人清扫淋巴结数目约14.6枚。其中62个组的143枚淋巴结(第1组2枚,第2组18枚,第3组4枚,第4组24枚,第5组5枚,第6组4枚,第7组23枚,第8组7枚,第9组1枚,第10组和第11组共56枚)存在转移,分别占总组数的10.2%和淋巴结总个数的6.6%。从转移灶的分布看,第2组、第4组、第7组、第10组和第11组为淋巴结转移的常见部位,以上5个位置的淋巴结转移占84.0%,其中第10组+第11组>第4组>第7组>第2组>第8组>第6组>第5组>第3组>第1组>第9组。39例存在有区域淋巴结转移患者中,仅有肺门淋巴结转移者15例(38.5%),同时有肺门及纵隔淋巴结转移者10例(25.6%),仅有纵隔淋巴结转移者14例(35.9%)。2.2以淋巴结分组为单位计算18F-FDG PET/CT显像对非小细胞肺癌区域淋巴结转移中的诊断效能150例患者中,共切除605组淋巴结,62组淋巴结证实为转移,其中57组淋巴结直径大于1.Ocm,5组淋巴结直径小于1.0cm。18F-FDG PET/CT显像诊断为阳性淋巴结共53组,其中真阳性48组(所有淋巴结均无密度增高或钙化,有5组直径小于1.Ocm,代谢高于纵隔血池；40组直径大于1.Ocm,代谢高于纵隔血池；3组直径大于1.Ocm代谢与纵隔血池相近),假阳性5组,其中有4组(分别为第3、5、7、11组)因淋巴结增大并相互融合并且代谢增高而错误诊断为淋巴结转移灶。14组淋巴结转移18F-FDG PET/CT诊断为阴性(其中3组淋巴结转移呈现为淋巴结密度增高,代谢增高,而考虑为非转移性淋巴结；6组淋巴结转移灶为<5mm的转移灶；5组淋巴结转移灶由于与原发肿瘤相融合而漏诊)。538组淋巴结18F-FDG PET/CT结果为真阴性(其中15组淋巴结虽然18F-FDG增高但因分布规则而诊断为非转移性淋巴结；76组淋巴结因密度增高或钙化而诊断为非转移性淋巴结；447组淋巴结无18F-FDG代谢增高且短径小于1.Ocm而诊断为非转移性淋巴结)。以累及淋巴结组数为研究对象,18F-FDG PET/CT对肺癌区域淋巴结转移的诊断灵敏度、特异性和准确性分别为77.4%(48/62)、99.1%(538/543)、96.9%(586/605)。2.3非小细胞肺癌原发病灶与区域淋巴结转移的关系150例非小细胞肺癌患者中有区域淋巴结转移的患者39例,无区域淋巴结转移的患者111例。有区域淋巴结转移的39例患者中：周围型肺癌29例,中央型肺癌10例；腺癌31例、鳞癌7例、腺鳞癌1例；原发灶大小为3.3±1.7(1.2-8.8) cm, SUVmax为10.8±4.7(1.9～21.7)。无区域淋巴结转移的111例患者中：周围型88例,中央型23例；腺癌80例、鳞癌24例、腺鳞癌7例；原发灶大小为2.7±1.4(0.8～6.7) cm, SUVmax为7.8±6.0(0.6～28.6)。经统计学分析,原发病灶大小、SUVmax是淋巴结转移的重要影响因素(P值分别为0.013和0.014),原发病灶大、SUVmax高者,易出现区域淋巴结转移；而原发病灶的解剖学分型(周围型或中央型)和病理类型对淋巴结转移无明显影响,P值分别为0.523和0.560。3、非小细胞肺癌术后多次显像组3.118F-FDG PET/CT多次显像在非小细胞肺癌术后复发、转移监测中的临床价值3.1.118F-FDG PET/CT多次显像在非小细胞肺癌术后肿瘤复发、转移的检出率106例非小细胞肺癌患者术后患者中,经组织病理学诊断及临床随访证实53例复发、转移,53例无复发或转移。18F-FDG PET/CT在发现肿瘤复发和转移后临床随访的中位时间为19.3(7.4～75.8)个月。多次18F-FDG PET/CT显像在半年内检出0.4%(2/53),1年内检出20.8%(22/53),2年内检出75.5%(40/53),3年内检出81.1%(43/53),4年内检出90.6%(48/53),4年以上检出98.1%(52/53),未检出1.9%(1/53)例。3.1.2以病例为研究单位计算18F-FDG PET/CT多次显像对非小细胞肺癌术后复发和转移的诊断效能106例患者中18F-FDG PET/CT显像阳性者56例,经多次随访证实真阳性52例；假阳性4例；2例肺内小结节诊断为转移灶,经1年的随访未见明显变化；2例纵隔内小结节状高代谢病灶,未经治疗半年后复查未见明显变化；18F-FDG PET/CT显像阴性50例,1例肺内孤立性小结节,代谢未见增高,经多次随访证实为转移灶,为假阴性；18F-FDG PET/CT显像对非小细胞肺癌术后复发和转移的诊断灵敏度、特异性和准确性分别为98.1%(52/53)、92.5%(49/53)和95.3%(101/106)。3.1.3以病灶为研究单位计算18F-FDG PET/CT显像对非小细胞肺癌术后复发和转移的诊断效能非小细胞肺癌106例,共99处病灶经活组织病理学检查、手术病理学检查或大于6个月的临床随访证实为转移灶。18F-FDG PET/CT显像共检出104处阳性病灶,96处病灶经病理学检查及随访证实为复发和转移灶,其中术区或术区周围复发19处,肺内转移12处,淋巴结转移28处,胸膜转移14处,骨转移14处,脑转移5处,肝脏转移1处,肾上腺转移2处,心包转移1处；另外8处为假阳性：PET/CT诊断为淋巴结转移4个、肺内转移灶3个和肾上腺转移灶1个,此7个部位均未治疗,半年后复查病灶均无明显变化；18F-FDG PET/CT显像共检出33处病灶,代谢无增高,考虑为良性病变,包括纵隔内淋巴结16处,肺内9处,胸膜2处,骨3处,脑1处、肝脏1处、肾上腺1处,其中3处经大于6个月的临床随访证实为转移灶,分别为直径小于1.0cm的肺内转移2例和纵隔淋巴结转移1例,余为真阴性。18F-FDG PET/CT诊断非小细胞肺癌术后复发、转移的诊断灵敏度、特异性和准确性分别为97.0%(96/99)、78.9%(30/38)、92.0%(126/137)。3.2非小细胞肺癌患者术后2年内肿瘤复发和(或)转移的影响因素分析以术后2年为研究截止点,患者93例中,18F-FDG PET/CT显像检查发现复发和转移40例,无复发、转移53例。40例确诊的复发和转移患者中,仅有肺内复发者、仅有转移者、同时又肺内复发和转移者分别占20%(8/40)、45%(18/40)和35%(14/40)。统计学分析显示,术前肿瘤分期、原发病灶大小及原发灶SUVmax是术后2年内肿瘤复发和转移的影响因素(P值分别为0.000、0.002和0.010)。术前肿瘤分期晚、原发病灶大、原发病灶SUVmax高者,术后2年内肿瘤易出现复发和转移。而性别、年龄和病理类型对术后2年内是否出现肿瘤复发和转移无明显影响(P值分别为0.958、0.088和0.292)。[结论]1.18F-FDG PET/CT显像对非小细胞肺癌原发病灶检出率高,绝大多数病灶表现为18F-FDG高摄取,易于检出；2.仅根据病灶18F-FDG高摄取诊断肺癌,并不能完全确定肺内结节的良恶性；细支气管肺泡癌、高分化腺癌及微小类癌PET/CT显像易出现假阴性,应结合CT影像改变进行综合分析。两种诊断标准的灵敏度存在明显差异；3.在分期和病理类型相同的情况下,原发病灶越大,SUVmax越高；4.肺腺癌SUVmax较鳞癌、腺鳞癌及其他类型癌(大细胞癌、淋巴上皮样癌、黏液表皮样癌、类癌等)低；5.细支气管肺泡癌的SUVmax明显低于高分化、中分化和低分化腺癌,高分化腺癌SUVmax明显低于低分化腺癌。高分化腺癌和中分化腺癌、中分化和低分化腺癌的SUVmax无明显差异；6.第10组和第11组、第4组、第7组、第2组为非小细胞肺癌区域淋巴结转移的常见部位,在诊断淋巴结是否为转移时,对此5组应特别注意。7.18F-FDG PET/CT显像对非小细胞肺癌区域淋巴结转移的诊断具有重要的临床价值；8.非小细胞肺癌区域淋巴结转移与原发病灶大小、SUVmax有关,原发病灶病灶越大、SUVmax越高,越易出现区域淋巴结转移；9.18F-FDG PET/CT对非小细胞肺癌术后肿瘤复发、转移的诊断具有重要的临床意义,可作为非小细胞肺癌术后肿瘤复发、转移的监测方法；10.非小细胞肺癌术前肿瘤分期、原发病灶大小和SUVmax是术后2年内复发、转移的重要影响因素,术前肿瘤分期越晚、原发病灶越大、原发病灶SUVmax越高者,术后2年内肿瘤越易出现复发和转移。