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研究背景动脉粥样硬化(atherosclerosis,AS)是动脉粥样硬化性疾病的病理生理基础,可发生于人体的各大中小动脉,严重危害人类身心健康。其发病机制复杂多样,包括“脂质浸润学说”和“内皮损伤学说”等,但目前多数学者认为动脉粥样硬化是一种由脂蛋白介导的慢性炎症性疾病,其中有多种炎症细胞、炎症因子的参与。细胞外基质金属蛋白酶诱导因子(CD147)诱导多种金属蛋白酶(MMPs)如MMP-2、MMP-9等在斑块内表达及活性增加,MMPs可降解斑块中的纤维帽的主要成分如基质、胶原,加速AS的进展。斑块内缺氧环境的存在可诱导缺氧诱导因子(HIF)及其下游因子血管内皮生长因子(VEGF)的表达增加,从而导致斑块内新生血管的形成及持续性炎症的发生,最终导致斑块破裂、急性血栓事件的发生。有研究发现肿瘤及类风湿性关节炎患者CD147可诱导病变处HIF及VEGF表达增加,但在动脉粥样硬化斑块方面的研究尚未报道。他汀类药物及依折麦布是目前临床上应用最多的两类降脂药物。他汀类药物除降脂外,还具有改善血管内皮功能、抑制炎症反应等作用,研究发现其可抑制斑块内CD147/MMPs的表达稳定斑块,但其能否通过抑制斑块内HIF/VEGF的表达尚无相关研究。依折麦布作为一种新型降脂药物,有关降脂之外的多效性研究鲜有报道,其能否抑制斑块内CD147、HIF-1α、VEGF、MMP-2的表达未见相关文献报道。目的研究CD147、HIF-1α、VEGF、MMP-2在兔颈动脉粥样硬化斑块内的表达及阿托伐他汀和依折麦布对斑块内各蛋白表达的影响方法将32只雄性新西兰兔随机分为空白对照组、模型组、阿托伐他汀组、依折麦布组,每组8只。对照组始终普通饲料喂养,其它三组采用高脂饮食结合液氮冻伤技术建立颈动脉粥样硬化斑块模型后,依折麦布组予依折麦布2.Omg/(kg·d),阿托伐他汀组给予阿托伐他汀2.5mg/(kg·d),模型及对照组给予等量生理盐水,连续灌胃4周。分别于高脂饮食前、药物干预前后检测血清中TG、LDL-C水平,药物干预前后检测血清CD147、HIF-1α、VEGF、MMP-2水平,实验结束末观察劲动脉病理学改变及颈动脉斑块内CD147、HIF-1α、VEGF、MMP-2表达情况,并使用OCT及IVUS成像技术评估颈动脉病变情况。结果与空白对照组相比,模型组血清中TG、LDL-C、MMP-2、Hs-CRP水平明显升高(p<0.05);与模型组相比,阿托伐他汀组、依折麦布组血清TG、LDL-C、MMP-2、Hs-CRP水平明显降低(p<0.05),依折麦布组血清sCD147水平明显降低(p<0.05),阿托伐他汀组血清sCD147水平无明显下降(p>0.05);各组血清中HIF-1α、VEGF水平无统计学差异(p>0.05)。免疫组织化学染色(Immunohistochemistry)结果显示,与对照组相比,模型组斑块内CD147、HIF-1α、MMP-2表达明显升高(p<0.05);与模型组相比,阿托伐他汀组斑块内HIF-1α表达明显降低(p<0.05);各组斑块内VEGF表达无统计学差异(p>0.05)。蛋白质免疫印迹(Western blot)结果显示模型组较对照组斑块内CD147、HIF-1α、MMP-2、VEGF相对表达量明显升高(p<0.05);与模型组相比,阿托伐他汀组斑块内CD147、VEGF相对表达量明显减少(p<0.05),依折麦布组斑块内各蛋白相对表达量无统计学差异(p>0.05);Pearson相关分析显示斑块内HIF-1α、MMP-2、VEGF表达与CD147表达与呈正相关(p<0.05),VEGF表达与HIF-1α表达呈正相关(p<0.05)。IVUS及OCT成像显示:空白对照组兔动脉内膜光滑,未发现管腔狭窄及动脉粥样硬化斑块形成,而在模型组、阿托伐他汀组、依折麦布组均发现不同程度的纤维性斑块及脂质斑块,其中模型组表现为颈动脉管腔中重度狭窄,并出现血栓形成、斑块破裂,阿托伐他汀组及依折麦布组颈动脉管腔表现为中度狭窄,无斑块破裂、血栓形成。结论CD147、HIF-1α、MMP-2、VEGF在兔颈动脉斑块内表达增加,阿托伐他汀不仅降低血清中TG、LDL-C、MMP-2、Hs-CRP水平,还可减少斑块内CD147、HIF-1α/VEGF的表达,其稳定斑块的作用机制可能与此相关;依折麦布可降低血清中TG、LDL-C、sCD147、MMP-2、Hs-CRP 水平,但对斑块内 CD147、HIF-1α、MMP-2、VEGF的表达无影响,其稳定斑块的作用不明显。阿托伐他汀及依折麦布均可减缓动脉粥样硬化的进展,减轻动脉管腔狭窄。