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肺癌（lung cancer）较高的发病率和死亡率给患者和社会医疗健康带来沉重负担和挑战。肺癌的发生是非常复杂的,受多种因素影响。除了遗传易感性和环境因素外,一些研究揭示了呼吸道菌群失调与肺癌的密切关系。而呼吸道菌群还受个体环境暴露影响,不同的环境和疾病因素可能使呼吸道菌群发生不一样的变化,与肺癌可能有不同的关系。云南省宣威是中国乃至世界肺癌发病率和死亡率最高的地区之一,主要原因是高水平的室内煤烟暴露。当地是滇东黔西晚二叠世聚煤区,这种烟煤燃烧时产生大量致癌性多环芳烃（polycyclic aromatic hydrocarbons,PAHs）,容易被人体吸收而致癌。此外,该地区还有较高的慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease,COPD）发生率,可能与煤烟暴露和异常的呼吸道菌群相关;同时,COPD也是肺癌的风险因素。宣威地区高煤烟暴露的肺癌患者呼吸道菌群结构特征并不清楚,其与吸烟、煤烟暴露和疾病因素（COPD）的关系有待探索。此外,苯并芘（benzopyrene）是宣威地区烟煤燃烧产生的一种主要致癌性多环芳烃,与肺癌发生有关,可诱导A/J小鼠发生肺腺瘤和腺癌,是一种常用的致癌物暴露诱发肺肿瘤的模型,用于探究致癌物暴露诱发肺肿瘤发生发展中呼吸道菌群及其与宿主的相互作用机制。本研究通过16S rRNA测序技术,首先分析宣威地区煤烟暴露的44例非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC）患者和45例健康对照呼吸道菌群结构和特征,并探究病理分型、吸烟、煤烟暴露、COPD对呼吸道菌群影响。随后在苯并芘诱发肺腺瘤的小鼠模型中,分析呼吸道菌群的动态变化,探究菌群与宿主血液指标、肺组织基因表达、气道代谢物的相关性,分析呼吸道菌群与宿主的相互作用。主要研究结果如下:（1）宣威地区非小细胞肺癌患者呼吸道菌群beta多样性（Brary curits距离）与健康对照显著不同（P<0.01）;二者呼吸道菌群组成也不同,共有1门、2纲、10目、24科、47属、48种存在差异（P<0.05）。通过LEf Se筛选获得三个属:奈瑟菌属（Neisseria）、韦荣球菌属（Veillonella）、假单胞菌属（Pseudomonas）,其中奈瑟菌属（Neisseria）和韦荣球菌属（Veillonella）在肺癌患者中显著降低（P<0.001）,假单胞菌属（Pseudomonas）则升高（P<0.001）。此外,肺癌组呼吸道菌群兼性厌氧菌增加,需氧菌减少（P<0.05）。煤烟暴露的鳞癌和腺癌患者的呼吸道菌群也存在差异。（2）煤烟暴露剂量和吸烟对呼吸道菌群有影响。在健康对照中,煤烟暴露剂量与放线菌门（Actinobacteria）、放线菌属（Actinomyces）的相对丰度呈负相关（P<0.05）;与变形菌门（Proteobacteria）、奈瑟菌属（Neisseria）呈正相关（P<0.01）。吸烟包年量与变形菌门（Proteobacteria）和奈瑟菌属（Neisseria）呈负相关,与放线菌属（Actinomyces）呈正相关（P<0.05）;吸烟者中有更低的Epsilonbacteraeota门和弯曲菌属（Campylobacter）（P<0.05）。此外,煤烟暴露量与细菌特性Gram-negative、Stress tolerant、Potentially pathogenic、Contains mobile elements呈正相关,与Gram-positive呈负相关（P<0.05）。吸烟包年量仅与Gram-positive和Gram-negative分别有正相关和负相关（P<0.05）。在肺癌组均没有发现相同的相关性。（3）与健康对照组和肺癌组相比,煤烟暴露的COPD患者有更高的alpha多样性指数。6个科和5个属的相对丰度呈现出从健康对照到COPD、再到肺癌逐渐升高的趋势。（4）在苯并芘诱发肺腺瘤的小鼠模型中,肺组织炎症因子（IL-1β、IL-6）基因表达水平升高,上皮屏障分子（ZO-1、Occludin、E-cadherin）和抑癌基因（P16、Rassf1）表达量降低（P<0.05）。（5）在苯并芘诱发肺腺瘤的小鼠模型中,呼吸道菌群在肺肿瘤发生过程中发生动态变化。呼吸道菌群与肺组织特定基因表达水平有相关性。炎症因子（IL-1β、IL-6、IL-17A）基因表达与拟杆菌科（Bacteroidaceae）、棒状杆菌科（Corynebacteriaceae）,IL-1β与拟杆菌属（Bacteroides）、库克菌属（Kocuria）丰度呈负相关（P<0.05）。而棒状杆菌科（Corynebacteriaceae）、拟杆菌科（Bacteroidaceae）、拟杆菌属（Bacteroides）、库克菌属（Kocuria）在苯并芘处理组中相对丰度降低。这些差异菌群与对应炎症因子基因表达的负相关,可能加重炎症反应,进一步导致菌群紊乱和疾病进展。（6）该模型中,呼吸道代谢物发生显著改变,并且棒状杆菌属（Corynebacterium）与3-吲哚丙烯酸（3-Indoleacrylic acid）及皮质酮（Corticosterone）呈正相关,短波单胞菌属（Brevundimonas）与烟碱（Nicotine）呈负相关。总结:本研究分析了宣威煤烟暴露的非小细胞肺癌呼吸道菌群特征,以及吸烟、煤烟暴露、COPD与呼吸道菌群的关系。在苯并芘诱发肺肿瘤模型中,呼吸道菌群与宿主的相互作用（组织基因表达及代谢物）或许会进一步加重疾病进展和菌群紊乱。该研究可为后续呼吸道菌群和肺肿瘤关系研究提供线索和理论参照。