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采用高效液相色谱法(HPLC)实现对药物杂质谱的控制是当前药物质量控制的热点,其中的关键点主要包括HPLC分析方法的优化和通过高效液相色谱-串联质谱法(HPLC-MS/MS)对杂质的结构进行解析。青霉素类药物是一类具有6-氨基青霉烷酸母核的抗生素,其母核结构不稳定易产生丰富的杂质,建立青霉素类抗生素杂质谱是保障用药安全有效的关键。在建立青霉素类抗生素杂质谱的过程中,首先需要建立适宜的分析方法。基于对药物结构差异的认识,传统的观念认为针对药物结构的差异,开发不同的色谱分析方法,是实现杂质有效分离的关键。本论文在质量源于设计(quality by design,QbD)理念指导下,将基于待分析药物及杂质的结构特点而提出的预期分离目标及特性要求统称为分析目标(analytic target profile,ATP);根据青霉素类抗生素母核及杂质种类/结构的相似性,认为分析目标也应具有相似性;进而认为在对青霉素类抗生素的杂质谱进行分析时,能满足不同结构青霉素ATP的分析方法也应具有相似性(在同一条件下表现出相似的分离效果),从而提出杂质谱分析方法的普适性概念。2015版中国药典青霉素有关物质分析方法(以下简称青霉素方法)是在QbD理念指导下建立的,对青霉素诸有关物质具有良好的分析效果。为探究青霉素方法的普适性,首先以阿莫西林、青霉素V钾、哌拉西林等13种青霉素类抗生素的保留时间及峰形等为指标进行初步判断,发现青霉素V钾、哌拉西林、苯唑西林等8种青霉素在此条件下都可以得到良好的分析结果;再通过液质联用的手段推断青霉素V钾、哌拉西林、苯唑西林中的杂质,发现青霉素方法可以检出青霉素类抗生素易产生的全部已知杂质(包括聚合物杂质)以及部分未知杂质;在此基础上建立基于青霉素方法的3种药物的杂质谱,得出该方法用于青霉素杂质谱分析普适性良好的结论。由于强力降解实验产生的降解杂质难以包含药物中可能出现的全部杂质。将药品实际情况可能存在、但无法通过降解过程获得的杂质称为潜在杂质。为评价青霉素方法对潜在杂质的分离情况,需知道潜在杂质的保留信息。借助软件Discovery Studio 3.1,计算出200至300个表述分子结构特征的分子描述符,通过Genetic Function Approximation(GFA)方法筛选关键分子描述符,建立分子描述符与溶质保留值对数(logk)的多元线性回归方程,实现预测潜在杂质的出峰位置(保留值)、辅助判断杂质结构、评价分析方法的目的。本课题以青霉素类抗生素为研究对象,在QbD理念指导下,开展杂质谱分析方法的优化研究。从青霉素类抗生素杂质种类/结构具有相似性为出发点,提出基于分析目标(ATP)的相似性探究分析方法普适性的策略;通过对3种青霉素类抗生素杂质谱的分离,得出青霉素方法对青霉素类药物杂质谱的分析具有良好普适性的结论;并建立了杂质结构-保留时间预测模型,为青霉素类药物杂质谱中潜在杂质的控制提供帮助。