孤儿核受体Nur77作为核受体超家族中的重要一员,目前还未有报道指出其具有内源性配体。Nur77在肿瘤的存活、增殖以及转移中发挥重要作用,在一些抗肿瘤药物的作用下,可诱导Nur77蛋白的持续表达,导致肿瘤细胞的凋亡。天然产物雷公藤红素(Celastrol),提取于传统中草药雷公藤的根茎,是一种五环三萜类化合物。本课题组在前期研究中发现雷公藤红素可靶向Nur77,引起下游信号通路的作用,起到抗炎、促进细胞凋亡等作用。本课题以Nur77为靶点,雷公藤红素为配体,通过计算机模拟分子对接研究雷公藤红素与Nur77的结合模式,采用传统合成方法合成了一系列雷公藤红素衍生物,其结合结果印证了分子对接模拟的结合模式:分子两端的极性基团对二者结合的重要作用。同时通过结构改造的衍生物XS-0284达到了更好的靶向抗炎、抗肿瘤作用,并降低由雷公藤红素自身结构特性引起的毒副作用以及解决其水溶性差等阻碍其成药的理化性质问题,并且化合物可在维持结合能力(Kd = 386 nM)基本不变的前提下大大降低了细胞毒性,并且保持雷公藤红素原有的抗炎活性。同时在合成研究过程中,发展了雷公藤红素与吲哚在C6位加成的方法学:在1 mmol%六水合三氯化铝催化下,二氯甲烷作为溶剂,空气条件下室温反应3小时即可完全。新方法较之前报道具有较大优势:1)反应催化剂便宜易得,毒性小,易于储存,且用量少,有利于放大量生产;2)反应条件方面无需苛刻的反应条件,反应溶剂无需除水,且反应无需提供无水无氧体系;3)反应时间大大缩短,在室温下3小时即可反应完全,远小于原反应方法的24小时;4)产物单一,有利于分离提纯;5)产率较之前有较大提高,提高到20-99%。