【摘 要】
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目的:脊髓损伤是一种常见且后果严重的疾病,目前对脊髓损伤后的原发性机械损伤及继发性炎症损伤已经得到了广泛的研究,研究方向主要为神经再生的分子机制及调控、神经细胞修复机制、以及生物材料的修复机制。细胞焦亡是由caspase-1介导一种特殊形式的细胞程序性死亡,与脊髓损伤的相关研究目前鲜有报道,而GDF-11/smads通路目前已被证实可以参与细胞的生长与分化。因此为了探寻细胞焦亡信号通路及GDF-1
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目的:脊髓损伤是一种常见且后果严重的疾病,目前对脊髓损伤后的原发性机械损伤及继发性炎症损伤已经得到了广泛的研究,研究方向主要为神经再生的分子机制及调控、神经细胞修复机制、以及生物材料的修复机制。细胞焦亡是由caspase-1介导一种特殊形式的细胞程序性死亡,与脊髓损伤的相关研究目前鲜有报道,而GDF-11/smads通路目前已被证实可以参与细胞的生长与分化。因此为了探寻细胞焦亡信号通路及GDF-11/smads信号通路是在脊髓损伤的过程的作用及机制,我们进行了一系列实验研究。研究方法:本研究通过脊髓钳夹法成功构建小鼠的脊髓损伤模型,并设立对照组,在术后0-14天内,对小鼠进行行为学观察和统计,利用Western Blot及Real-Time PCR,免疫组化等技术检测小鼠脊髓组织中IL-6、IL-18、IL-1β、ASC、caspase-1的表达情况。通过局部给药方式分别给予脊髓损伤小鼠及对照组小鼠生理盐水、caspase-1抑制剂及Smad-3抑制剂,在术后2周内进行小鼠行为学观察及生成率统计,利用BMS评分评价术后小鼠的后肢功能,利用Western Blot及Real-Time PCR、免疫组化、免疫荧光等技术检测IL-6、IL-18、IL-1β、ASC、caspase-1、GDF-11、smad4、AIM2、NLRP-1的表达情况。利用免疫组化及免疫荧光技检测各组脊髓损伤小鼠脊髓组织中caspase-1、smad2/3、GDF-11、AIM2的表达情况。体外培养NSC-34细胞,利用CCK8技术检测不同时间点,不同浓度的醛固酮对NSC-34细胞活性的影响,通过CCK8检测不同浓度的smad3抑制剂对醛固酮诱导的NSC-34细胞活性损伤的影响,利用Western Blot技术检测不同处理因素后的NSC-34细胞caspase-1的表达情况。结果:1、利用动脉夹嵌夹法可成功构建小鼠脊髓损伤模型:脊髓损伤术小鼠均出现后肢瘫痪,无踝关节运动,无法后脚爪着地行走,且损伤后24小时内BMS评分均为0分;前3天生存率下降为77.78%,在术后第3天,个别小鼠有踝关节活动,BMS评分为0.64±0.44分;术后第5天时,BMS评分为1.36±1.05分;术后第7天时,生存率下降为55.56%,BMS评分为2.80±1.54分;术后7-14天内,脊髓损伤小鼠状态趋于平稳,生,而小鼠后肢功能得到明显恢复,但仍有损伤后遗效应,BMS评分为3.89±1.76分。而对照组小鼠2周内生存率为100%,麻醉苏醒后,后肢无瘫痪,后脚爪可正常着地,躯体平衡无异常,BMS评分为9分。2、焦亡信号通路参与小鼠脊髓损伤后修复:通过对脊髓损伤组及对照组小鼠焦亡信号通路关键分子的m RNA及蛋白水平的检测,发现所有脊髓损伤组小鼠IL-6、IL-18、IL-1β表达均比对照组高,除术后第5天,其余时间点脊髓损伤组小鼠IL-1β表达明显较对照组高。在术后第7天和第14天时,脊髓损伤组小鼠ASC和caspase-1表达明显较对照组增多,且caspase-1断裂成具有诱导炎症因子释放的P20断裂带。3、GDF-11/smads信号通路可能参与小鼠脊髓损伤的调节:脊髓损伤后,小鼠脊髓GDF-11和smad4表达明显增多,在术后第7天及第14天,增多尤为显著。4、caspase-1抑制剂和smad3抑制剂均可减轻脊髓损伤,显著提高小鼠脊髓损伤后的生存率,改善后期小鼠肢体功能恢复。5.smad3抑制剂可能通过减少caspase-1诱导的细胞焦亡减轻脊髓损伤:在脊髓损伤节段,给予smad3抑制剂的脊髓损伤小鼠较盐水损伤小鼠ASC、caspase-1的断裂带P20和成熟IL-1β的表达减少及脊髓前角中的smad2/3及caspase-1共表达的焦亡神经元显著减少。6、AIM-2或NLRP-1可能不是GDF-11/smads通路调节神经元焦亡的靶点:给予smad3抑制剂的脊髓损伤小鼠较盐水损伤小鼠NLRP-1、AIM-2表达无明显差异。7、在体外实验中,smad3抑制剂可以增加由醛固酮诱导的小鼠神经元NSC-34细胞损伤活性,降低NSC-34细胞caspase-1及断裂带p20的表达。结论:抑制GDF-11/smads通路可以通过下调caspase-1及减少其活化,从而抑制神经元焦亡,减少炎症因子如IL-1β得成熟和释放,从而减轻继发损伤所带来的炎症反应,从而缓解脊髓损伤,促进脊损伤的修复。
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