第一部分:乙肝相关肝癌肝移植术后肿瘤早期复发风险预测模型研究背景:肝细胞癌(HCC)是全球第六大常见恶性肿瘤,在癌症相关死亡原因中占据第三位。肝癌是中国60岁以下成年男性中发病率和病死率最高的癌症,其中乙型肝炎病毒(HBV)感染是最常见的原因。尽管肝移植是治疗肝癌最有效的根治性手段,但肝移植术后HCC早期复发显著影响预后。本研究的目的是通过构建术前预测模型以评估肝癌肝移植术后肿瘤复发风险。方法:本研究的设计遵循TRIPOD声明(针对个体的预后或诊断的多因素预测报告规范)。纳入标准为(1)年龄≥18岁的成年患者;(2)依据美国肝病研究学会(AASLD)指南,通过术前放射学诊断的HCC患者;(3)既往无肝移植或肝肾联合移植手术史;(4)肝脏术前成像无血管侵犯(CT和MRI);(5)手术后至少存活3个月;(6)无偶发性HCC;(7)临床病例资料和实验室数据齐全。采用以上纳入标准,本研究回顾性收集了中国肝移植注册中心(CLTR)2015年1月至2019年2月期间748例成人死亡供体肝癌肝移植数据,并将入组病例随机分为训练组(n=486)和验证组(n=262)队列。最终通过多因素分析构建了HCC复发预测“5-8模型”。结果:该研究共纳入748例患者,96%患者感染乙型肝炎病毒(HBV),84%患有肝硬化。训练组486例患者与验证组262例患者的临床特征基线数据无显著性差异。通过单因素Cox回归分析发现,训练组移植术后HCC复发因素包括移植前TACE、移植前AFP水平、肿瘤直径总和(cm)、最大肿瘤直径(cm)和肿瘤数目。在多因素分析中,通过纳入移植前AFP水平、肿瘤数量和最大肿瘤直径3个因素进一步构建“5-8模型”。该模型可准确地将患者分层为三个不同HCC复发风险亚组:低风险组(0-5分),中风险组(6-8分)和高风险组(>8分),移植后2年复发率分别为5%,20%和51%(p<0.001)。验证队列证实“5-8模型”预测HCC早期复发的敏感性优于米兰标准,杭州标准和AFP模型。结论:“5-8模型”纳入了3个变量(移植前AFP水平、最大肿瘤直径和肿瘤数目),可作为肝癌肝移植术后HCC早期复发的术前风险预测模型。该模型能够预测HBV肝硬化患者肝癌肝移植术后HCC早期复发风险,它将HCC患者分类为低、中、高复发风险亚组,有望用于指导临床治疗决策。该模型可为传统肝癌肝移植受者选择标准提供补充。“5-8模型”是一种简单有效且准确的、可用于肝癌肝移植术后HCC早期复发的术前分层工具。第二部分:米兰标准、杭州标准和AFP模型在肝癌肝移植术后肿瘤早期复发预测价值多中心研究背景:肝移植(LT)是肝细胞癌(HCC)最有效的治疗手段之一,但移植后肿瘤复发约为10%-47%,严重影响患者预后。1996年米兰标准提出以来,肝癌肝移植受者的存活率得到提高,并被推荐为肝癌肝移植受选择的国际标准。然而,米兰标准也被认为过于严格,同时它仅依靠于肿瘤形态,缺乏肿瘤生物学特征评估。因此,许多新的移植受者选择标准被相继提出,如杭州标准和基于AFP模型的选择标准。该多中心研究旨在评估米兰标准、杭州标准和基于AFP模型的标准在预测肝硬化患者肝癌肝移植术后的HCC早期复发预测价值。方法:研究对象的纳入标准如下:(1)接受肝移植的肝硬化患者;(2)≥18岁的成年患者;(3)依据美国肝病研究学会(AASLD)指南,通过术前放射学诊断的HCC患者;(4)肝脏术前成像无血管侵犯(CT和MRI);(5)无二次移植或肝肾联合移植史;(6)临床病例资料和实验室数据齐全。采用以上纳入标准,本研究分析了2015年1月至2019年1月间中国肝移植注册中心(CLTR)数据库中589例肝癌肝移植患者的数据。通过Kaplan-Meier分析2年复发生存率和总体生存率,以评估米兰标准、杭州标准和基于AFP模型的标准三者预测价值。结果:所有纳入本研究的患者均为接受LT治疗的HCC患者。589例患者中包含521例男性(88.5%)和68例女性(11.5%)。平均年龄为52.2±8.7岁。该队列的所有受者均患有肝硬化病史,94.1%(n=554)感染HBV。在所有患者中,符合米兰标准、杭州标准和基于AFP模型标准的比例分别为62.0%、91.2%和67.6%,相应的2年复发率分别为8.9%,15.8%和11.8%,总体生存率分别为85.3%,82.7%和86.5%。对于符合米兰标准(7.9%vs 18.8%,HR=3.83,p=0.006)或杭州标准(12.0%vs 27.6%,HR=2.95,p<0.001)的患者,符合AFP模型组和超越AFP模型组患者之间2年复发率存在差异。然而,对于超越米兰或杭州标准的患者,两者之间2年复发率无统计学差异。结论:米兰标准、杭州标准和AFP模型均可有效预测肝硬化患者肝癌肝移植术后的HCC早期复发。AFP模型可以将符合米兰或杭州标准的患者进一步分为高复发风险或低复发风险亚组。第三部分:系统综述:肝癌肝移植复发风险预测模型背景:肝癌肝移植术后肿瘤复发严重影响患者预后。疾病的诊断和治疗越来越强调基于循证医学的临床实践和算法的结合,也由此产生了很多临床评分系统。这些评分预测系统能够帮助医生筛选高危患者、临床决策,以选择最合适的治疗方法,同时也有助于同患者探讨预后。在肝癌肝移植研究领域,很多研究构建了基于复发危险因素的预测模型,这些模型在人群复发风险分层、指导治疗决策等方面具有潜在临床应用价值。本研究的目的是系统综述肝癌肝移植术后复发预测风险评估模型。方法:本研究主要遵循PRISMA系统评价方法、CHARMS评估方法和TRIPOD声明。所有的数据来源于已发表的文献,因此本研究不涉及伦理与知情同意问题。根据研究方案检索Pub Med和EMBASE数据库中关于肝癌肝移植术后风险预测评估模型的相关研究报道,检索日期以2019年5月25日为终点。结果:在检索得到的26项研究中,包含18个原创风险预测评估模型,其中有5个预测模型进行了外部验证。大部分肝癌肝移植复发预测模型来源于丙型病毒性肝炎感染为主的西方国家研究队列(n=11),另外7项来源于乙型病毒性肝炎感染为主的东方国家研究队列。在这26项研究中,被验证最多的模型是AFP模型(5项研究),其次分别为Decan等人的模型(4项研究),Mehta等人的模型(2项研究),以及Iwatsuki等人的模型(2项研究)。25项研究基于回顾性队列,仅有Halazun等人开发的MORAL评分基于前瞻性队列。风险预测模型平均涉及3个因子,大多数预测模型的曲线下面积大于0.75。最常纳入的复发风险预测因子包括甲胎蛋白水平,肿瘤大小,血管侵犯,肿瘤数量,肿瘤分化程度和中性粒细胞-淋巴细胞比率。结论:本研究共检索得到18个肝癌肝移植风险预测评估模型。根据GRADE标准,大部分研究的质量较低。最常用的风险预测因素包括甲胎蛋白水平、肿瘤大小、血管侵犯、肿瘤数目、肿瘤分化程度和中性粒细胞-淋巴细胞比率。仅有5个预测模型被外部验证,至少有8个复发预测模型在内部或外部验证中表现优秀。但总体而言,这些复发预测模型还需要在不同人群中进一步进行验证。