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背景与目的：
表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(epithelial growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors，EGFR-TKIs)作为一种新型的肺癌治疗手段，打破了传统化疗治疗晚期非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)的治疗模式，强调以驱动基因为基础的分层管理。EGFR-TKIs已成为晚期EGFR驱动基因阳性肺腺癌患者的标准一线治疗，其中以EGFR敏感突变(19Del、21L858R)最具有代表性。与含铂化疗相比，分子靶向治疗可以明显改善晚期肺腺癌患者的无进展生存期，提高疾病的客观缓解率。但是应用时我们仍然面临诸多阻碍，EGFR-TKIs一线治疗的可选人群有限。以往的研究显示EGFR野生型患者已被拒绝在靶向治疗的门外，然而还有不到10%的EGFR罕见突变患者也在聚焦EGFR-TKIs的靶向治疗。为了使这部分患者有更多的临床获益，多项研究也在探索EGFR罕见突变患者的临床疗效。本文回顾性收集近年来EGFR罕见突变患者一线接受靶向治疗对比含铂化疗方案的临床数据，评估了两种治疗方案的临床疗效及长期生存期，以望使更多的患者获益，旨在为相关领域的临床医生提供真实世界的治疗数据。
方法：
回顾性收集了2012年1月至2018年2月年间，接受EGFR基因检测的4276例患者，样本均来自郑州大学附属肿瘤医院且有组织或细胞学病理证实的晚期(IIIB/IV)肺腺癌患者的临床资料。筛选出99例EGFR罕见突变阳性患者参与疗效分析，其中51例患者接受第一代EGFR-TKIs作为一线治疗，48例接受含铂化疗作为一线治疗。并收集这些患者的临床特征，生存期数据，一线治疗效果以及一线治疗进展后续治疗数据，将其结果与EGFR常见突变患者相比较。本研究的主要研究终点是总生存期(OS)，次要研究终点为无进展生存期(PFS)、客观缓解率(ORR)、疾病控制率(DCR)、不同EGFR罕见突变亚型的PFS和OS。
结果：
1.EGFR罕见突变的肺腺癌晚期患者一线EGFR-TKIs组客观缓解率(ORR,33%vs27.1%P=0.499)以及疾病控制率(DCR,76.5%vs87.5%,P=0.194)与一线含铂化疗组相比无明显差异。
2.中位无进展生存期一线EGFR-TKIs组略高于一线含铂化疗组(PFS,7.2vs4.9mts,P=0.0088)，但无统计学差异，但总生存期(OS,14.3vs20.7mts,P=0.0336)一线含铂化疗组明显获益，有统计学意义。
3.EGFR罕见突变对EGFR-TKIs同样敏感，与EGFR常见突变组相比，一线接受第一代EGFR-TKIs治疗，两组的PFS(8.7vs7.2mts,P=0.6538)无明显差异。
4.EGFR罕见复合型双突变对TKI疗效更佳。与一线含铂化疗相比，罕见复合型双突变亚组一线接受EGFR-TKIs治疗其PFS(9.3vs5.3mts,P=0.0351)、OS(31.4vs16.8mts,P=0.0764)均明显获益。与EGFR罕见单突变相比，同样接受TKI靶向治疗，EGFR罕见复合双突变显示出类似的PFS(7.0vs9.3mts,P=0.4495)，更长的OS(12.4vs31.4mts,P=0.0004)。
5.对于EGFR罕见突变患者二线TKI疗效更佳。一线EGFR-TKIs组二线化疗对比二线TKI中位PFS2(2.4vs2.8mts,p=0.2365)，一线含铂化疗组二线化疗对比二线TKI中位PFS2(2.6vs3.4mts,p=0.0479)。
6.多因素分析显示远处转移(HR=2.240,P=0.001)、吸烟史(HR=2.048,P=0.013)是影响肺腺癌EGFR罕见突变患者OS的独立预后因素。高年龄为长期生存期OS(HR=0.858,95％CI0.554-1.330,P=0.494)的保护因素，P值无统计学意义。
结论：
第一代EGFR-TKIs对比含铂双药，可明显改善晚期EGFR罕见突变肺腺癌初治患者的PFS，但含铂双药化疗使患者的OS更获益。
表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(epithelial growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors，EGFR-TKIs)作为一种新型的肺癌治疗手段，打破了传统化疗治疗晚期非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)的治疗模式，强调以驱动基因为基础的分层管理。EGFR-TKIs已成为晚期EGFR驱动基因阳性肺腺癌患者的标准一线治疗，其中以EGFR敏感突变(19Del、21L858R)最具有代表性。与含铂化疗相比，分子靶向治疗可以明显改善晚期肺腺癌患者的无进展生存期，提高疾病的客观缓解率。但是应用时我们仍然面临诸多阻碍，EGFR-TKIs一线治疗的可选人群有限。以往的研究显示EGFR野生型患者已被拒绝在靶向治疗的门外，然而还有不到10%的EGFR罕见突变患者也在聚焦EGFR-TKIs的靶向治疗。为了使这部分患者有更多的临床获益，多项研究也在探索EGFR罕见突变患者的临床疗效。本文回顾性收集近年来EGFR罕见突变患者一线接受靶向治疗对比含铂化疗方案的临床数据，评估了两种治疗方案的临床疗效及长期生存期，以望使更多的患者获益，旨在为相关领域的临床医生提供真实世界的治疗数据。
方法：
回顾性收集了2012年1月至2018年2月年间，接受EGFR基因检测的4276例患者，样本均来自郑州大学附属肿瘤医院且有组织或细胞学病理证实的晚期(IIIB/IV)肺腺癌患者的临床资料。筛选出99例EGFR罕见突变阳性患者参与疗效分析，其中51例患者接受第一代EGFR-TKIs作为一线治疗，48例接受含铂化疗作为一线治疗。并收集这些患者的临床特征，生存期数据，一线治疗效果以及一线治疗进展后续治疗数据，将其结果与EGFR常见突变患者相比较。本研究的主要研究终点是总生存期(OS)，次要研究终点为无进展生存期(PFS)、客观缓解率(ORR)、疾病控制率(DCR)、不同EGFR罕见突变亚型的PFS和OS。
结果：
1.EGFR罕见突变的肺腺癌晚期患者一线EGFR-TKIs组客观缓解率(ORR,33%vs27.1%P=0.499)以及疾病控制率(DCR,76.5%vs87.5%,P=0.194)与一线含铂化疗组相比无明显差异。
2.中位无进展生存期一线EGFR-TKIs组略高于一线含铂化疗组(PFS,7.2vs4.9mts,P=0.0088)，但无统计学差异，但总生存期(OS,14.3vs20.7mts,P=0.0336)一线含铂化疗组明显获益，有统计学意义。
3.EGFR罕见突变对EGFR-TKIs同样敏感，与EGFR常见突变组相比，一线接受第一代EGFR-TKIs治疗，两组的PFS(8.7vs7.2mts,P=0.6538)无明显差异。
4.EGFR罕见复合型双突变对TKI疗效更佳。与一线含铂化疗相比，罕见复合型双突变亚组一线接受EGFR-TKIs治疗其PFS(9.3vs5.3mts,P=0.0351)、OS(31.4vs16.8mts,P=0.0764)均明显获益。与EGFR罕见单突变相比，同样接受TKI靶向治疗，EGFR罕见复合双突变显示出类似的PFS(7.0vs9.3mts,P=0.4495)，更长的OS(12.4vs31.4mts,P=0.0004)。
5.对于EGFR罕见突变患者二线TKI疗效更佳。一线EGFR-TKIs组二线化疗对比二线TKI中位PFS2(2.4vs2.8mts,p=0.2365)，一线含铂化疗组二线化疗对比二线TKI中位PFS2(2.6vs3.4mts,p=0.0479)。
6.多因素分析显示远处转移(HR=2.240,P=0.001)、吸烟史(HR=2.048,P=0.013)是影响肺腺癌EGFR罕见突变患者OS的独立预后因素。高年龄为长期生存期OS(HR=0.858,95％CI0.554-1.330,P=0.494)的保护因素，P值无统计学意义。
结论：
第一代EGFR-TKIs对比含铂双药，可明显改善晚期EGFR罕见突变肺腺癌初治患者的PFS，但含铂双药化疗使患者的OS更获益。