【摘 要】
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组蛋白乙酰化是表观遗传修饰的重要调控方式,调控基因的表达和肿瘤的发生、发展及转移。长链非编码RNA（Long noncoding RNAs,lncRNAs）在肿瘤的发生、发展和转移中起着非常重要的作用。本研究聚焦在组蛋白乙酰化调控的lncRNAs表达谱以及在其肺癌中的分子功能和机制。本论文首先用组蛋白去乙酰化酶抑制剂曲古抑菌素A（Trichostatin A,TSA）处理肺细胞系的RNA转录组数据
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组蛋白乙酰化是表观遗传修饰的重要调控方式,调控基因的表达和肿瘤的发生、发展及转移。长链非编码RNA（Long noncoding RNAs,lncRNAs）在肿瘤的发生、发展和转移中起着非常重要的作用。本研究聚焦在组蛋白乙酰化调控的lncRNAs表达谱以及在其肺癌中的分子功能和机制。本论文首先用组蛋白去乙酰化酶抑制剂曲古抑菌素A（Trichostatin A,TSA）处理肺细胞系的RNA转录组数据,系统性的构建了组蛋白乙酰化调控的lncRNAs图谱,同时联合癌症基因组图谱（The Cancer Genome Atlas,TCGA）数据库差异表达的lncRNAs,鉴定出一个在肺癌中受到乙酰化调控并显著高表达的lncRNA,将其命名为溶酶体细胞死亡调节因子（lysosome cell death regulator,LCDR）。功能上,体外试验显示敲降LCDR显著降低NCI-H11299的增殖以及克隆形成能力,并导致细胞凋亡;体内实验显示敲降LCDR显著降低NCI-H1299细胞的皮下成瘤能力和提高细胞凋亡。机制上,（1）LCDR与核内不均一核糖核蛋白K（heterogeneous nuclear ribonucleoprotein k,hnRNP K）相互结合共同调节溶酶体信号通路;（2）LCDR促进hnRNP K与溶酶体跨膜蛋白5（lysosomal protein transmembrane 5,LAPTM5）的相互结合,提高LAPTM5的稳定性从而维持溶酶体膜的完整性,导致拮抗溶酶体细胞死亡。（3）LAPTM5可以部分挽救LCDR以及hnRNP K诱导的细胞死亡。在临床上,LCDR/hnRNP K/LAPTM5在肺癌组织中表达上调,且该轴的共同表达对肺癌具有更高的诊断价值。综上所述,我们的数据表明LCDR/hnRNP K/LAPTM5轴调控溶酶体介导的细胞死亡通路。这些发现揭示了LCDR促进肺腺癌细胞的生存,为临床患者治疗提供了一个潜在的靶点。
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