背景与目的:甲状腺未分化癌(ATC)是恶性程度极高的恶性肿瘤之一,ATC患者就诊时常常20%~50%已出现了远处转移,并且其最易远处转移,常规治疗效果欠佳。阿帕替尼是血管内皮生长因子受体-2的抑制剂,已被证明可以促进多种恶性肿瘤的抗癌作用,包括胃癌,肺癌和乳腺癌。我们之前的研究表明阿帕替尼可增加甲状腺未分化癌的细胞凋亡,但阿帕替尼介导的肿瘤致死的直接作用机制尚不清楚。本论文旨在探讨阿帕替尼在甲状腺未分化癌细胞中诱导的自噬与凋亡,及其相互作用机制。方法:本实验中,CCK-8(cell counting kit)实验、平板克隆实验被使用来检测阿帕替尼对甲状腺未分化细胞增殖能力的影响;用裸鼠移植瘤模型和免疫组化被使用检测阿帕替尼对甲状腺未分化癌细胞体内生长作用;使用流式细胞技术检测阿帕替尼对甲状腺未分化癌凋亡的影响;用电镜和共聚焦技术检测了阿帕替尼对甲状腺未分化癌细胞体内诱导的自噬;使用自噬抑制剂氯喹,ATG7si RNA,3MA和巴洛霉素检测阿帕替尼对甲状腺未分化癌细胞诱导的自噬与凋亡之间的关系;使用蛋白免疫印迹和检测相关蛋白的表达。结果:(1)本研究表明阿帕替尼能抑制ATC细胞的活力。(2)增加阿帕替尼水平会增加自噬体的形成。(3)阿帕替尼能诱导甲状腺未分化细胞的凋亡。(4)AKT/m TOR信号通路影响阿帕替尼诱导的自噬和细胞凋亡。(5)抑制阿帕替尼诱导的自噬增强阿帕替尼诱导的细胞凋亡在ATC细胞中。(6)CQ联合阿帕替尼能在体内实验中更有效地抑制肿瘤。结论:在该研究中,我们证明了阿帕替尼通过AKT/m TOR途径通过下调p-AKT和p-m TOR信号,在ATC细胞中诱导了自噬和凋亡。此外,抑制阿帕替尼诱导的自噬增加了阿帕替尼诱导的ATC细胞凋亡,并且阿帕替尼联合自噬抑制剂氯喹在体内和体外实验中产生了额外的肿瘤抑制作用。这些发现表明自噬和AKT/m TOR信号均参与阿帕替尼在ATC细胞中引起的死亡。