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目的:本研究旨在评估长期一线抗病毒治疗期间发生低病毒血症(Low level viremia,LLV)对预后的影响,并确定与病毒学失败(virological failure,VF)相关的风险因素,构建预测VF概率的二元Logistic方程。研究方法:1、实验对象:这项回顾性研究是基于2002年至2018年在沈阳大型综合医院接受抗病毒治疗的人免疫缺陷病毒1型(Human immunodeficiency virus,HIV-1)感染者开放性研究队列。所有研究对象均接受中国艾滋病诊疗指南推荐的一线抗病毒治疗方案(Antiretroviral therapy,ART)治疗,每3至6个月随访一次,检测病毒载量(Viral load,VL)、CD4T细胞计数、血常规及肝功等常规实验室指标。2、LLV及VF定义标准:本研究参考世界卫生组织(World Health Organization,WHO)指南标准,将LLV定义为抗病毒治疗期间检测到血浆VL升高至50-1000拷贝/毫升;将VF定义为不改变治疗方案的情况下不能自发控制的病毒复制,具体包括间隔至少三个月及以上,血浆VL连续检测到两次或两次以上超过1000拷贝/毫升。3、统计学方法:使用统计分析软件(SPSS 22.0)对数据库进行整理和分析。采用Kaplan-Meier(K-M)曲线、Cox比例风险模型及线性混合效应模型评价LLV对VF的影响;采用多元Logistics回归分析VF相关风险因素;通过以研究对象是否发生VF作为结局变量,Expectation-Maximization(EM)法补充缺失值后,以性别、经济状况、基线VL水平、一线ART持续时间、一线ART方案、LLV水平、LLV总持续时间作为协变量,利用逐步向后法构建二元Logistic回归方程;并且利用二元Logistic回归方程计算的VF预测概率,建立ROC曲线分析回归方程的准确率。结果:1、长期一线ART治疗过程中发生LLV患者的特征1.1 LLV发生率在一线长期抗病毒治疗开放性研究队列的16年的观察期间,共收集艾滋病感染者4389例,随访40649人次。2155例患者一线ART持续时间超过一年且治疗相关信息完整,累积随访8348人年,中位随访3.4人年(Interquartile range,IQR:2.3–5.0),其中38.7%(835/2155)的研究对象发生LLV。1.2 LLV患者的社会人口学信息本研究通过比较LLV患者的社会人口学信息发现,与长期抑制患者相比,LLV患者年龄更大(42 vs.39岁)且未婚比例较低(53%vs.59%);而性别、教育程度、民族、经济状况、传播途径等因素间差别没有统计学意义。1.3 LLV患者的临床随访数据本研究通过分析LLV患者的临床随访记录发现,与长期抑制患者相比,LLV患者随访时间更长(4.5 vs.3.5年)且采用TDF+3TC+EFV治疗方案较少(58.8%vs.74.7%)。1.4 LLV患者的基线实验室数据本研究通过比较LLV患者的基线实验室数据发现,与长期抑制患者相比,LLV患者CRF01＿AE亚型比例较高(79.03%vs.64.69%)、基线VL较高(1.27*10~5 vs.2.08*10~5拷贝/毫升)且基线CD4T细胞计数较低(285 vs.291个/毫升)。2、不同特征LLV患者发生VF的风险2.1不同水平LLV患者发生VF的风险病毒学失败率随着LLV水平升高而升高:50-200拷贝/毫升:1.6%;200-400拷贝/毫升:4.7%;400-1000拷贝/毫升:13.4%。K-M曲线分析显示,LLV水平越高,患者发生VF风险越高(p<0.01)。2.2不同持续时间LLV发生VF的风险LLV总持续时间越长,长期一线ART期间发生病毒学失败率越高:blip:3.3%;3-6月:7.4%;6-12月:6.3%;>12月:11.6%。K-M曲线分析显示,LLV总持续时间影响发生VF的风险(p<0.01)。2.3联合LLV水平及持续时间指标定义高风险LLV我们将LLV水平和总持续时间联合分析,发现高水平LLV即使持续时间很短发生VF的风险也很高,而低水平LLV即使持续时间较长发生VF的风险仍较低。将VF风险高的LLV定义为高风险LLV。本研究中高风险LLV患者共152例(152/835,18.2%),14.5%发生VF,显著高于低风险LLV人群VF发生率(2.0%)。3、VF的相关因素3.1 VF患者的特征发生VF的患者具有特定基线特征,包括:年龄略高(43 vs.40岁)、有收入的比例高、一线ART持续时间短(2.61 vs.3.91年)、采用首选治疗方案的比例少、基线病毒VL高(1.50*10~5 vs.4.64*10~5拷贝/毫升)、基线CD4T细胞计数低(226 vs.290个/毫升)及B’亚型比例高等。3.2 VF患者的Logistics回归分析多因素Logistics分析显示VF的危险因素包括:基线VL高(>10~6 vs.<10~4拷贝/毫升:aOR=5.71,95%CI:1.82–17.84;10~5–10~6拷贝/毫升:aOR=4.24,95%CI:1.55-11.57,p<0.01),基线CD4T淋巴细胞计数低(<200/毫升vs.>350/毫升:aOR=2.29,95%CI:1.07–4.89,p<0.05),年龄(≥50 vs.<50岁:aOR=1.82,95%CI:1.07–3.09,p<0.05),一线ART持续时间(<36 vs.≥60月:a OR:4.28,95%CI:1.87–9.76,p<0.01),采用D4T+3TC+NVP(aOR:9.95,95%CI:1.73–57.23,p<0.01)或含DDI的一线ART方案(aOR:22.16,95%CI:4.19–117.07,p<0.01)及B’亚型(aOR:10.77,95%CI:1.32–87.76,p<0.05)。4、构建发生VF的二元Logistic回归方程4.1补充缺失数据本研究数据库不同随访数据存在不同程度缺失(1.35%–13.64%),其中教育程度、经济状况、传播方式及病毒亚型存在5%以上的缺失。婚姻状况及经济条件在EM法及回归法补充数据中存在差异。4.2构建二元Logistic回归方程并计算敏感度和特异性经过逐步向后法筛选变量,最终将性别、经济状况、基线VL水平、一线ART持续时间、LLV水平、LLV总持续时间、一线ART方案等变量纳入方程。方程Omnibus检验结果小于0.01,Cox&Snell R平方检验结果及Nagelkerke R平方检验结果均大于0.05,Hosmer与Lemeshow测试结果为0.92,整体预测率97.6%,阴性预测率99.7%,阳性预测率27.4%。ROC曲线下面积为0.919(95%可信区间:0.882–0.957),标准误为0.019。约登指数最大值为0.704,对应的Logit(P)值为0.026,敏感度和特异性分别为85.5%和84.9%。结论:1.本研究采用大样本、长期观察的回顾性研究,发现38.7%一线ART治疗的HIV感染者存在LLV,其中18.2%属于高风险LLV。2.通过LLV不同水平及不同总持续时间的K-M曲线分析,我们发现LLV水平越高、总持续时间越长发生VF的风险越高。Cox回归模型及线性混合效应模型分析显示LLV>400拷贝/毫升即使持续时间很短,也会增加VF的风险;而LLV<200拷贝/毫升即使持续时间很长,VF的风险较低,需重点关注上述高风险LLV患者。3.VF相关因素包括:年龄大、一线ART持续时间短、采用D4T+3TC+NVP或含有DDI的一线治疗方案、基线VL水平高、基线CD4T淋巴细胞计数低、B’亚型等。4.通过二元Logistic回归方程可预测患者发生VF的概率,并对VF高风险的患者进行强化管理和治疗。