皮肤鳞状细胞癌（cutaneous Squamous Cell Carcinoma,cSCC）作为皮肤癌中的第二大常见恶性肿瘤,每年全球新增50万患病人数,cSCC如果不及时进行治疗,将出现转移并导致病人死亡;角化棘皮瘤（Keratoacanthoma,KA）是一种良性的皮肤肿瘤,不需治疗会自发性地痊愈。虽然两种肿瘤的预后截然不同,但是KA和cSCC在临床特征和组织病理学上高度相似,常常难以区分,因此在临床上常常发生误诊的情况。我们迫切需要能准确区分这两种肿瘤的生物标记物来辅助诊断。本研究搜集了31例KA、18例cSCC的肿瘤组织以及部分样本相应的外周血对照,我们对全部肿瘤及外周血样本进行全基因组测序（Whole Genome Sequencing,WGS）获得突变、基因组拷贝数目的信息。突变信息经过GATK的hard-filter标准过滤后,利用ANNOVAR进行基因注释和1000 Genome、Ex AC、COSMIC等6个数据库筛选注释,得到体细胞突变。随后针对获得的体细胞突变进行驱动基因的鉴定和通路富集分析,并整合了Pub Med中已经发表的所有cSCC的全基因组及全外显子测序数据分析,确定KA和cSCC在基因组上突变的异同点。利用ichor CNA和ascat NGS检测拷贝数变异（Copy Number Variations,CNVs）后,运行GISTIC得到发生显著数目变异的基因片段。TP53和NOTCH1是大多数恶性肿瘤中突变频率最高的2个基因,在KA和cSCC中,我们发现这2个基因也具有很高的突变频率。在KA中,TP53和NOTCH1基因在不同阶段KA中突变频率不同。退化期KA中这2个基因的突变频率较低（1/13;3/13）,而增殖期KA和cSCC中突变频率都较高（TP53:11/18,6/18;NOTCH1:9/18,10/18）。对于TP53上的突变,我们还通过蛋白质分析软件Schrodinger进一步确定了突变导致蛋白结构产生较大改变。此外,KA中定义了驱动基因:DYNC1H1、DPYSL2、DUSP5/16、OSBP2等,cSCC中定义了驱动基因CDKN2A、CDH10、ADGRL2、MMP24、EPHB6等。为了进一步验证测序所得信息的正确性,我们挑选了10个位点进行了Sanger测序验证,得到了80%的验证率。CNVs分析中CDH18和CYFIP1片段的扩增为KA肿瘤不发生远处转移提供了一定的解释。此外,我们分析了KA和cSCC中病毒的信息,除了人乳头瘤病毒（Human Papilloma Virus,HPV）,我们还发现了其他肿瘤相关病毒的序列,如人类疱疹病毒（Human Herpes Virus,HHV）等。我们推测病毒有可能在两种肿瘤发生和进展中发挥一定的作用。本研究为KA和cSCC的诊断提供了多个分子标记物,在临床上可以辅助这两种肿瘤的鉴别诊断。