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本研究以天然蒽醌类物质大黄素为例,调查活性氧升高引起的细胞凋亡和抗凋亡信号转导事件,其中凋亡的线粒体途径涉及线粒体跨膜电位下降、细胞色素C释放、Caspase9激活、Caspase3激活;抗凋亡/促生存的信号主要考察氧化还原敏感的转录因子激活和活性及下游的靶蛋白表达,初步探讨活性氧引起的氧化修饰对凋亡信号分子Caspase9剪切加工和活性的影响,该结果初步说明活性氧及氧化修饰可能像磷酸化、泛素化修饰一样,是调控信号转导的重要机制之一。
本研究在对砷剂敏感性不同的三种肿瘤细胞中,筛选无细胞毒作用的天然蒽醌类物质的剂量,与砷剂合用后考察对砷剂诱导凋亡作用的影响,并考察该作用与细胞氧化还原状态的关系。以正常皮肤成纤维细胞和血管内皮细胞作为对照,考察该类物质对非肿瘤细胞的毒性。
本文通过研究天然蒽醌类物质干预氧化还原状态对体内外肿瘤细胞凋亡的影响、对细胞凋亡和生存信号转导的影响、氧化修饰对信号分子Caspase9的剪切加工和活性的影响,从动物、细胞、信号转导途径及分子四个层面上为临床肿瘤治疗提供基础研究资料,证明氧化还原干预可作为改善肿瘤细胞对化疗和放疗敏感性的手段,同时为该策略的临床应用提供可能广泛有效的安全的天然蒽醌类物质,最后初步阐释氧化修饰信号分子可能是信号转导的调控机制。