【摘 要】
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1-磷酸鞘氨醇（sphingosine-1-phosphate,S1P）是一种生物活性脂质分子,参与多种生理和病理关键过程。S1P通过激活其5种G蛋白偶联受体以自分泌或旁分泌方式调控细胞功能。多项研究表明S1P受体亚型的表达活性及其偶联的G蛋白类型表现出一定的组织和病理特异性,因此可以推断S1P及其受体在多种肿瘤中扮演着不同角色。前期研究已发现S1P促进肾癌细胞的增殖,但S1P能否在肾癌发展中同样
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1-磷酸鞘氨醇（sphingosine-1-phosphate,S1P）是一种生物活性脂质分子,参与多种生理和病理关键过程。S1P通过激活其5种G蛋白偶联受体以自分泌或旁分泌方式调控细胞功能。多项研究表明S1P受体亚型的表达活性及其偶联的G蛋白类型表现出一定的组织和病理特异性,因此可以推断S1P及其受体在多种肿瘤中扮演着不同角色。前期研究已发现S1P促进肾癌细胞的增殖,但S1P能否在肾癌发展中同样具有促进作用,参与其作用的受体亚型及其介导的靶向调控机制等都尚不清楚。本研究通过生物学方法结合大数据分析探索了S1P及S1P受体在肾癌发展中的作用,确定参与S1P作用的受体亚型,阐明该受体介导的靶向调控机制,并进一步在个体、组织与组学层面上取证与探讨,这些结果将为S1P受体能否成为肾癌治疗的精准靶点提供依据。首先以发现S1PR3拮抗剂抑制S1P促进肾癌细胞增殖和迁移的现象为线索,用慢病毒法构建S1PR3过表达和干扰细胞系用于S1PR3对肾癌发生和发展作用的体外和体内研究;用CCK法、克隆形成法、Neuro Probe AA12趋化小室、划痕实验和transwell小室检测S1P/S1PR3轴对786-O和ACHN两种肾癌细胞增殖、迁移和侵袭的影响;用癌症基因组图谱（The Cancer Genome Atlas,TCGA）数据库和免疫组化分析S1PR3的表达对肾癌患者生存率的影响;用转录组学预测S1PR3影响肾癌发展的调控网络机制,并用拮抗剂、抑制剂和western blot验证S1PR3调控的信号通路;用q PCR法和cytometric bead array法检测S1PR3调控的炎症因子表达。结果表明:（1）S1P促进786-O和ACHN细胞的增殖和迁移,而S1PR3拮抗剂CAY10-444显著抑制了S1P的促进作用。使用S1PR3过表达和干扰稳转细胞系证明S1P促进肾癌细胞增殖、迁移和上皮间质转化（epithelial-mesenchymal transition,EMT）的作用是由S1PR3介导的,动物实验也表明S1PR3可增强肾癌的致瘤性和体内转移。TCGA数据库分析显示,高表达S1PR3的肾癌患者生存率低,免疫组化分析肾癌患者组织也证明这一点,以上结果表明S1P/S1PR3轴促进肾癌的发生和发展。（2）转录组学分析结果显示,过表达S1PR3细胞系中一共有1175个差异表达基因,其中上调基因有578个,下调基因有597个;差异表达基因主要富集在TNF信号通路、NF-κB信号通路和Ras信号通路等。（3）Gi蛋白的抑制剂百日咳毒素（pertussis toxin,PTX）抑制S1PR3介导的细胞增殖和迁移,而Gq蛋白的抑制剂YM-254890抑制S1PR3介导的细胞迁移。S1PR3通过激活p38和PI3K/Akt信号通路促进肾癌细胞增殖,而ERK和p38参与S1PR3介导的迁移作用。（4）S1PR3激活NF-κB信号通路,且增强p65亚基的表达,从而促进S1PR3介导的肾癌细胞的增殖和迁移,且这种作用是通过调控细胞周期相关蛋白cyclin D1和CDK4的表达实现的。NF-κB参与S1PR3介导的TNF-α、IL-6和IL-8等炎症因子的表达。（5）S1PR3通过增强表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor,EGFR）的表达而非反式活化,增强表皮生长因子（epidermal growth factor,EGF）诱导的Akt和p38的磷酸化,进而促进细胞增殖和迁移。综上所述,S1PR3与肾癌患者的生存相关,其可以作为肾癌患者的独立预后因子。S1PR3促进肾癌生长和体内转移。S1P诱导细胞增殖的机制是通过S1PR3/Gi/p38/Akt/p65/cyclin D1-CDK4通路介导的;S1PR3/Gi/q/ERK/p38/p65是S1P诱导细胞迁移的主要途径。此外,发现S1PR3通过非EGFR反式活化方式增强EGF促肿瘤发展的新机制。这些结果表明,S1PR3是介导S1P促进肾癌发展的G蛋白偶联受体,因此S1PR3在表达S1PR3的肿瘤中有望成为新型小分子药物靶点,在精准医学上具有潜在的应用前景。
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