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随着纳米科技的发展,将抗肿瘤药物、荧光探针、肿瘤细胞靶向基团共同负载于纳米载体中,制备具有分子影像功能的靶向纳米给药系统,是肿瘤的靶向诊治和研究靶向给药系统的体内转运、细胞摄取的有力手段。本研究基于p-Ga2O3:Cr3+纳米粒的光学(近红外长余辉特性和荧光特性)和介孔特性,以盐酸阿霉素(DOX)为模型抗肿瘤药物,构建肿瘤靶向给药系统,并进一步表面修饰巯基化透明质酸(HA-L-Cys),实现给药系统的肿瘤细胞主动靶向及其细胞内药物的谷胱甘肽(GSH)敏感性释放。主要包括五个方面的内容：1.高温(120℃)高压水热法合成GaOOH:Cr3+纳米粒,通过TEM、XRD及粒径分析仪研究表明：GaOOH:Cr3+为棒状结构,长径约500 nm,短经约250 nm,水力学直径为360±87 nm,微量Cr3+的掺杂未引起GaOOH晶体结构改变。GaOOH:Cr3+经过1000℃高温煅烧后转变为β-Ga2O3:Cr3+介孔纳米粒,TEM、SEM研究表明粒子整体形状变化不大,但表面出现孔洞结构,其比表面积为5.5866m2/g,孔径为31.09nm。L929和MCF-7与800 ug/ml β-Ga2O3:Cr3+孵育24 h后细胞存活率均大于80%,β-Ga2O3:Cr3+未能诱导RAW 264.7巨噬细胞产生炎症因子NO。通过小动物活体成像仪观察到β-Ga2O3:Cr3+具有长余辉性质,紫外照射3min后,其余辉可持续72 h以上,并可再次被白光激发。裸鼠皮下注射经紫外激发后的β-Ga2O3:Cr3+纳米粒,利用其近红外长余辉性质,可实现纳米粒子在体余辉成像,消除荧光成像中出现的自体荧光干扰,提高成像效果。2.改进高温高压水热合成法,在95℃常压水体系中实现了GaOOH:Cr3+纳米粒粒径和形态的可控合成。通过TEM、XRD、粒径分析仪研究表明：反应体系pH为4.5时GaOOH:Cr3+为菱形(G1),水力学直径为126±36.9 nm；pH为5.5时GaOOH:Cr3+为柱状(G2),长径、短经约为200 nm,水力学直径为201士30.6 nm；pH为7.0时GaOOH:Cr3+为柱状(G3),长径约500 nm,短经约300nm,水力学直径为314 ± 87.4 nm; GaOOH:Cr3+经煅烧后转变为β-Ga2O3:Cr3+介孔纳米粒,通过TEM、XRD研究表明β-Ga2O3:Cr3+纳米粒整体形状未变,粒子表面出现孔洞结构,微量Cr3+的掺杂未能影响β-Ga2O3的晶体结构。荧光性质研究表明Cr3+能够使β-Ga2O3产生700-750 nm范围的近红外光,Cr3+掺杂浓度越高,近红外荧光越强。3.通过透明质酸(HA)与半胱氨酸(L-Cys)酰胺键的形成合成]3A-L-Cys,采用1H NMR和FTIR表征其结构。利用静电吸引及二硫键交联作用实现HA-L-Cys对β-Ga2O3:Cr3+的表面包裹(HA-L-Cys/β-Ga2O3:Cr3+:H/G1、H/G2、H/G3),提高了β-Ga2O3:Cr3+在PBS溶液中的稳定性。MCF-7和Hela细胞分别与1000 ug/ml H/Gl、 H/G2、H/G3纳米粒孵育24 h后,细胞存活率均大于80%。以DOX为抗癌模型药物制备三种不同粒径的载药纳米粒HA-L-Cys/p-Ga2O3:Cr3+/DOX (H/G1/D、H/G2/D、 H/G3/D)、其载药量药量分别为：3.59%(H/G1/D)、3.00%(H/G2/D)、3.18% (H/G3/D) 。体外药物释放实验表明H/G1/D、H/G2/D、H/G3/D具有一定GSH敏感性药物释放,在模拟血液低浓度GSH (pH 7.4+10 uM GSH)环境中,DOX释放缓慢,而在模拟细胞内高浓度GSH (pH 5.5+10 mM GSH)环境中,DOX快速释放,并且pH值的改变(pH5.5, pH7.0)对DOX释放速率影响不大。4.采用MTT法评价H/G1/D、H/G2/D、H/G3/D及游离DOX对MCF-7和Hela细胞毒性,结果表明H/Gl/D、H/G2/D、H/G3/D对Hela细胞毒性均明显高于游离DOX。利用β-Ga2O3:Cr3+本身近红外荧光特性,通过CLSM研究MCF-7和Hela细胞对β-Ga2O3:Cr3+/DOX (Gl/D)及H/G1/D纳米粒的摄取,结果表明HA-L-Cys的表面修饰可显著提高肿瘤细胞对纳米粒的摄取。通过HA对Hela细胞表面受体CD44竞争性抑制,可明显降低Hela细胞对H/G1/D的摄取,表明其摄取过程是通过受体介导的内吞途径。采用CLSM及FCM研究比较Hela细胞对H/G1/D、H/G2/D、H/G3/D的摄取速率,表明H/G2/D的摄取速率最快,肿瘤细胞对纳米粒的摄取与纳米粒子粒径、形状和表面修饰基团有关。5.利用β-Ga2O3:Cr3+自身近红外荧光性质,以荷Hela肿瘤细胞的裸鼠为模型动物,纳米粒经尾静脉注射后,采用小动物活体成像仪比较研究H/G1、H/G2、H/G3的体内分布和肿瘤组织靶向效果,结果发现H/G1的肿瘤靶向效果最好。综上所述,本文以具有自发荧光和介孔结构的β-Ga2O3:Cr3+纳米粒作为抗肿瘤药物的载体,以巯基化透明质酸作为靶向基团,构建了具有肿瘤主动靶向、药物负载、智能释放及光学成像的多功能纳米给药系统。为拓展β-Ga2O3:Cr3+在生物医药领域的应用提供了一定的理论基础。