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背景系统性红斑狼疮（Systemic Lupus Erythematosus，SLE）是一种典型的自身免疫性疾病，以大量自身抗体产生、补体激活和免疫复合物沉积为主要特征，导致组织和器官损伤。目前，SLE的病因和发病机制仍未完全阐明。已有证据表明，SLE的发病是由多种风险因素共同作用的结果，其中，遗传因素起了关键作用。随着功能候选基因和全基因组关联研究（Genome-WideAssociation Studies，GWAS）相关技术的发展，目前已发现了几十个新的SLE遗传易感基因。虽然如此，SLE的遗传度并不能完全由这些已发现的易感基因所解释，而基因-基因的交互效应可能解释了部分“缺失的遗传度（Missing Heritability）”。目的拟选择两条关键的免疫信号通路[I型干扰素信号通路和Th17（T Help17Cell）细胞信号通路]，来检测相关基因多态性是否与中国汉族人群SLE遗传易感性相关。同时，检测相关基因间是否存在基因-基因交互作用。方法分两阶段进行研究。第一阶段，选择的基因主要为GWAS或大样本的候选基因研究方法报道的中国汉族人群易感基因（I型干扰素和Th17细胞信号通路）；第二阶段，鉴于Th17细胞已成为研究自身免疫性疾病（包括SLE）病因及发病机制的一个热点。本研究拟在前期基础上，进一步加大样本量，深入研究Th17细胞信号通路相关易感基因间的交互作用。两阶段的病例样本来自于安徽医科大学附属省立医院风湿免疫科和安徽医科大学第一附属医院风湿免疫科的SLE患者。SLE的诊断依据1997年美国风湿病学会修订的SLE分类标准。对照样本来自于健康献血者。SNP（Single Nucleotide Polymorphism）分型采用Sequenom MassARRAY技术。卡方检验和Logistic回归用于评估基因多态性与SLE遗传易感性的关联。我们主要运用参数的交互作用分析方法进行基因-基因交互效应检测，包括相乘的交互作用（Multiplicative Interaction）和相加的交互作用检测（Additive Interaction）。结果第一阶段最终纳入858例SLE患者和967例健康对照样本进行分析。关联研究验证了IL21（rs907715）与中国汉族人群SLE遗传易感性相关[OR=0.84，95%可信区间（Confidence Interval，CI）=0.74-0.96，P=0.01]。校正年龄和性别后，我们发现ETS1和IL21基因存在显著相乘和相加的交互效应：（1）相乘交互作用：ETS1（rs6590330）与IL21（rs907715）（显性模型，β=0.58，P=0.03），ETS1（rs6590330）与IL21（rs2221903）（共显性模型，β=0.26，P=0.02）；（2）相加交互作用：ETS1（rs6590330）与IL21（rs907715）[交互作用超额相对危险度（The Relative ExcessRisk due to Interaction，RERI）=0.73，95%CI=0.33-1.13，P=3.29×10-4；交互作用归因比（Attributable Proportion due to Interaction，AP）=0.44，95%CI=0.14-0.74，P=4.62×10-3]，ETS1（rs6590330）与IL21（rs2221903）（RERI=0.59，95%CI=-0.09-1.26，P=0.09；AP=0.30，95%CI=0.002-0.60，P=0.05）。此外，还发现IRF5（rs4728142）与IKZF1（rs4917014）存在相加的基因-基因交互作用趋势。第二阶段最终纳入1481例SLE病人和2266例健康对照进行分析。关联研究验证了3个基因（SNP）与中国汉族人群SLE遗传易感性相关：IL21（rs6835457）（OR=0.88，95%CI=0.80-0.96，P=4.84×10-3），PPP2CA（rs7704116）（OR=1.60，95%CI=1.31-1.96，P=3.35×10-6），IFNG启动子SNP（rs2069705）（OR=1.13，95%CI=1.01-1.26，P=0.04）。校正年龄和性别后发现：（1）相乘交互作用：IL21（rs6835457）与ETS1（rs6590330）（显性模型，β=0.41，P=0.02）、IL21（rs6835457）与TBX21（rs4794067）（隐性模型，β=1.05，P=0.03）；（2）相加交互作用：IL21（rs6835457）与ETS1（rs6590330）（RERI=0.57，95%CI=0.26-0.87，P=2.71×10-4；AP=0.34，95%CI=0.13-0.55，P=1.63×10-3），TBX21（rs4794067）与IFNG（rs2069705）[RERI=-0.44，95%CI=-0.81-（-0.08），P=0.02；AP=-0.45，95%CI=-0.88-（-0.03），P=0.04]。结论本次研究验证了上述信号通路部分基因（SNP）与中国汉族人群SLE遗传易感性相关。此外，我们发现两条信号通路中相关易感基因存在着相乘或相加的基因-基因交互效应。这些结果提示基因变异与基因-基因交互作用共同增加了SLE的发病风险。