【摘 要】
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淀粉样蛋白的错误折叠和聚集被证实与多种神经退行性疾病和代谢性疾病的发生、发展密切相关。典型的蛋白质聚集过程经历由单体向聚集体的结构转变,研究表明多种淀粉样蛋白单体和聚集体是相关疾病的重要病理标志物,且毒性聚集体诱导的细胞氧化应激和金属离子稳态失衡可能进一步促进疾病的发展。因此,开发高效的淀粉样蛋白单体、蛋白聚集体、相关金属离子及药物分子的检测方法,并有效干预相应的病理改变,对相关疾病的早期诊断、病
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淀粉样蛋白的错误折叠和聚集被证实与多种神经退行性疾病和代谢性疾病的发生、发展密切相关。典型的蛋白质聚集过程经历由单体向聚集体的结构转变,研究表明多种淀粉样蛋白单体和聚集体是相关疾病的重要病理标志物,且毒性聚集体诱导的细胞氧化应激和金属离子稳态失衡可能进一步促进疾病的发展。因此,开发高效的淀粉样蛋白单体、蛋白聚集体、相关金属离子及药物分子的检测方法,并有效干预相应的病理改变,对相关疾病的早期诊断、病理机制研究与药物研发具有重要意义。基于此,本论文构建了一系列高效的荧光纳米探针和潜在治疗剂以实现上述目的,具体内容如下:（1）为克服现有检测方法的高成本问题,本研究成功构建了低成本荧光传感阵列用于快速灵敏识别多种淀粉样蛋白单体。首次以柠檬酸、刚果红和氧化剂（过硫酸铵或过氧化氢）作为原料,通过简单的一锅法制备了对蛋白质具有选择性响应的荧光碳点。基于静电和疏水相互作用,不同蛋白质对碳点的荧光呈现差异性淬灭,据此构建了一种双元素荧光传感阵列,成功对四种低浓度淀粉样蛋白和两种血清蛋白进行了识别。该传感阵列还在蛋白质定量检测、混合蛋白质分析以及复杂基质中蛋白质鉴定方面具有良好的适用性,并能应用于帕金森病（PD）相关病理标志物α-突触核蛋白的聚集过程监测,可为PD的病理机制研究提供有效的工具。此外,该传感阵列还能应用于肝癌和乳腺癌的初步筛查。（2）为实现对蛋白聚集体的红色荧光成像和对蛋白质聚集过程及微环境改变的有效调控,本研究提出了具有一定适用性的集检测和治疗双重应用潜力于一体的碳点制备方法,为蛋白质聚集相关疾病的诊疗剂开发提供了新思路。以刚果红作为蛋白聚集体的识别与荧光开启功能团,通过调控碳源的还原性以及参与反应的刚果红用量和氧化剂种类,成功制备了三种具有对蛋白聚集体红色荧光“turn-on”成像、蛋白质聚集抑制和活性氧清除作用的多功能碳点,且三者均对β-淀粉样蛋白1-42(Aβ42)诱导的细胞毒性具有良好的保护作用,表现出潜在的阿尔茨海默病（AD）治疗作用。（3）针对金属离子稳态失衡,本研究成功构建了Cu2+选择性螯合和Cu2+荧光检测双重应用的新型纳米材料。硅点和介孔二氧化硅复合纳米粒（mSiO2@SiDs）通过螯合Cu2+,可实现游离Cu2+和Aβ42-Cu2+复合物的酶活性调控,减少活性氧的生成,并对Cu2+介导的Aβ42聚集具有一定的抑制作用,且能有效缓解Aβ42-Cu2+诱导的细胞毒性,具有潜在的AD治疗价值。此外,通过原位还原法,以mSiO2@SiDs作为蓝色荧光载体,构建了负载红色荧光金纳米簇的比率型荧光纳米探针,成功应用于人工脑脊液中Cu2+的检测,为解析Cu2+在神经退行性疾病中的作用提供了有效的分析工具。（4）为实现对AD潜在药物分子姜黄素类似物的快速灵敏检测,本研究首次以3-缩水甘油醚氧基丙基三甲氧基硅烷作为硅源,通过简单的一锅水热法,制备得到荧光硅纳米粒（Si NPs）。以Si NPs作为单一荧光探针,可同时实现荧光淬灭定量和荧光比色半定量检测姜黄素类似物的目的。基于其良好的选择性和抗干扰能力,Si NPs可准确检测食品样品和生物样品中的姜黄素类似物。基于其可视化功能,Si NPs可监测细胞内的姜黄素类似物,具有较大的应用前景。
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