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具有光活性的α-氨基酸是生物体和有机合成中最为重要的物质之一。它们既是维持生物体生命延续的关键要素,也是有机合成中的一类重要结构骨架。人体内α-氨基酸的合成是通过α-酮酸的转氨化反应实现的。这个转氨化过程需要辅酶维生素B6和特定的生物转氨酶共同完成。化学催化的不对称转氨化反应通常比较困难,对映选择性差,因此发展一种基于人体内的转氨化反应的仿生合成光活性α-氨基酸的方法则具有重要意义和挑战。本论文围绕不对称仿生转氨化反
应主要研究了以下几个方面的内容:
(1)本论文首先讨论了手性相转移催化剂催化的不对称仿生转氨化反应。在研究过程中,我们筛选了不同结构的手性相转移催化剂和无机碱,其中系统研究了金鸡纳碱季胺盐的催化效果。然而可能由于碱的消旋化作用不利于催化剂手性诱导,并没有取得好的对映选择性。将亲电试剂引入反应体系中能够捕捉到转氨化反应的碳负离子中间体以较低的转化率和ee值(对映异构体过量值)得到季碳产物。该部分研究工作初步探索了手性碱催化的a-酮酸酯和简单苄胺发生转氨化反应的可行性,为之后的研究工作奠定了基础。
(2)在上述研究工作基础上,本文进一步尝试使用金鸡纳碱衍生物作为催化剂来实现不对称催化的转氨化反应过程,其中酮酯亚胺原位制备,取代的苄胺作为氮源。研究过程中发现脱甲基的奎宁能够同时提高反应的活性和对映选择性,而脱甲基奎宁中的醚键的取代基对手性控制有着很重要的作用。苄胺上的不同取代基和α-酮酸酯中酯基基团的大小也同样影响着反应的转化率和ee值。底物适普性研究显示,不同取代的α-酮酸酯都能在该催化体系下顺利发生转氨化反应,以最高71%收率和92%的ee值生成α-氨基酯。我们提出可能的转氨化过渡态,其中催化剂和亚胺的氢键作用以及醚键基团与底物酯基的位阻成为手性诱导的关键。该方法首次成功实现了高对映选择性的不对称仿生转氨化反应,对转氨化领域其它方向的研究有一定的指导意义。
(3)在第二部分工作的基础上,我们开展了实用性的转氨化反应研究。首先高活性的邻羟基苄胺被使用,然而只取得中等的对映选择性。通过系统筛选各种结构修饰的金鸡纳碱衍生物,我们发现奎宁芳环上2,4,6三乙基苯磺酰胺基取代的金鸡纳碱衍生物能够以最好的对映选择性生成转氨化产物。在进一步优化反应条件后,α-酮酸叔丁酯的不对称转氨化反应在该催化体系下能够以70-93%的收率和90-95%ee值生成手性α-氨基酯,而大位阻的α-酮酸2-乙基-2-戊基酯可以取得更高的对映选择性(最高96%ee)。本方法底物常见,氮源为商品化苄胺,“一锅法”操作简便,高活性高对映选择性直接得到α-氨基酯,为光活性α-氨基酸及其衍生物的合成提供了一条可行性途径,进一步显示了不对称转氨化方法的实用性潜力。