【摘 要】
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目的选择具有优良生物相容性的含磷生物分子二磷酸果糖与磷酸肌酸作为磷源,通过微波水热法合成纳米磷酸钙微球,通过活性元素掺杂或搭载活性药物赋予磷酸钙微球特定功能。进一步,将功能性纳米磷酸钙微球与胶原复合制备骨组织工程支架,研究其成骨成血管活性与骨缺损修复性能,综合评估其作为骨修复材料的可行性。方法1.以Na2HPO4·12H2O或二磷酸果糖（FBP）为磷源,通过微波水热法制备羟基磷灰石纳米棒（HAP
【基金项目】
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国家自然科学基金面上项目（81572106;81271961;81271998）；
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目的选择具有优良生物相容性的含磷生物分子二磷酸果糖与磷酸肌酸作为磷源,通过微波水热法合成纳米磷酸钙微球,通过活性元素掺杂或搭载活性药物赋予磷酸钙微球特定功能。进一步,将功能性纳米磷酸钙微球与胶原复合制备骨组织工程支架,研究其成骨成血管活性与骨缺损修复性能,综合评估其作为骨修复材料的可行性。方法1.以Na2HPO4·12H2O或二磷酸果糖（FBP）为磷源,通过微波水热法制备羟基磷灰石纳米棒（HAP nanorods）,无定形磷酸钙多孔微球（APMs）与掺锶无定形磷酸钙多孔微球（SrAPMs）。选择万古霉素（Van）作为搭载抗生素,通过K-B法与最低抑菌浓度测定评估Van-HAP nanorods、Van-APMs及Van-SrAPMs的抗菌性能;与胶原复合（Coll）通过冷冻干燥法制备APMs/Coll,SrAPMs/Coll复合仿生支架,通过CCK-8法、细胞活死染色评估支架的细胞相容性;RT-qPCR评估支架的成骨活性;构建大鼠颅骨极限骨缺损模型,通过影像学、组织学等手段评估支架的骨缺损修复性能。2.以磷酸肌酸为磷源,通过微波水热法合成不同掺锌比例的介孔羟基磷灰石微球（Zn-MHMs）;以盐酸阿霉素（DOX）为模型药物,研究Zn-MHMs药物输运性能。Zn-MHMs与胶原复合通过冷冻干燥化学交联法制备Zn-MHMs/Coll支架,通过CCK-8法、CLSM与SEM评估支架的细胞相容性;RT-qPCR分析支架对rBMSCs成骨分化的影响;构建大鼠股骨髁极限骨缺损模型评估支架的骨修复性能。3.以FBP为磷源,通过微波水热法合成MHMs并装载辛伐他汀。通过ALP活性检测、RT-qPCR评估装载辛伐他汀MHMs（S-MHMs）对rBMSCs成骨分化的影响;细胞迁移成管试验评估S-MHMs对EA.hy926细胞血管化的影响。S-MHMs与胶原复合通过冷冻干燥法制备S-MHMs/Coll复合支架,细胞活死染色及细胞骨架染色评估支架的细胞相容性。通过影像学、组织学等手段评估支架成骨成血管活性与骨修复性能。结果1.SrAPMs与HAP nanorods相比具有更高的比表面积与万古霉素搭载能力,相应的,Van-SrAPMs的抑菌圈直径大于Van-HAP nanorods,最低抑菌浓度低于Van-HAP nanorods。SrAPMs/Coll支架与APMs/Coll、Coll支架相比可增强rBMSCs成骨相关基因表达。Micro-CT示SrAPMs/Coll组骨缺损修复效果更优,BV/TV与BMD高于Coll、APMs/Coll组。HE染色示SrAPMs/Coll组颅骨缺损内新生骨组织多于Coll、APMs/Coll支架组;IHC染色示SrAPMs/Coll支架组OCN、OPN表达强于Coll、APMs/Coll支架组。2.Zn-MHMs为由羟基磷灰石纳米片有序组装而成的介孔空心微球。Zn-MHMs表现为pH-响应型的药物释放模式。RT-qPCR示Zn-MHMs/Coll支架可显著增强Runx2、ALP、OCN的表达,而且该增强效应与掺锌量呈正相关。Micro-CT及HE染色示Zn5-MHMs/Coll组骨修复效果优于MHMs/Coll、Coll组,Zn5-MHMs/Coll组BV/TV、Tb.N及新骨面积均高于MHMs/Coll、Coll组。3.S-MHMs可显著提高rBMSCs ALP活性,并增强Runx2、BMP-2、ALP、OCN、OPN的表达。除此,S-MHMs可显著增强EA.hy926细胞迁移、成管及rBMSCs的迁移。S-MHMs/Coll支架可持续缓慢地释放辛伐他汀达21天。Micro-CT、HE染色、IHC染色及IF染色结果示S-MHMs/Coll组骨与血管再生效果优于MHMs/Coll与Coll组,BV/TV、BMD、血管面积及血管数量显著高于MHMs/Coll与Coll组。结论1.SrAPMs具有较高的药物搭载能力,作为抗生素载体可用于骨髓炎骨缺损的治疗;SrAPMs/Coll支架可诱导rBMSCs成骨分化并促进骨再生,作为骨缺损修复材料具有较大的应用潜力。2.Zn提高了MHMs的成骨活性,Zn-MHMs/Coll复合仿生支架可增强rBMSCs的成骨分化并促进大鼠股骨髁极限骨缺损的修复,具有重要的临床转化价值。3.S-MHMs具有成骨成血管的双重活性。S-MHMs/Coll复合支架可通过同时诱导骨与血管再生促进大鼠颅骨极限骨缺损的修复。
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