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机体正常的免疫应答,是免疫细胞识别、淋巴细胞激活、免疫分子产生及免疫效应的一系列生理过程,而异常的免疫应答则造成组织病理性损伤。BET蛋白,一种特异性识别乙酰化组蛋白的表观遗传标记蛋白,在炎症应答中发挥的作用和机制的研究,尚不深入和明确。本研究中,以qPCR、Western blot、流式细胞术等手段,我们不仅检测了 BET抑制剂JQ1、I-BET726对树突状细胞发育成熟、介导T细胞活化及分化的关键分子及关键因子的影响,而且对适应性免疫应答效应细胞—巨噬细胞介导炎症的能力进行检测;在成功建立实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)小鼠模型后,我们还对JQ1、I-BET726经调控免疫应答而抑制EAE发展的可能性进行研究;最后,我们对JQ1、I-BET726介导免疫调控的机制进行探讨。结果发现:BET抑制剂JQ1、I-BET726显著下调LPS触发的BM-DCs成熟相关的表面共刺激分子和粘附分子CD40、CD80等的表达,抑制LPS触发的DCs介导Th1及Th17细胞分化的关键因子TNF-α、IL-12、IL-6等的表达;在另一种巨噬细胞Raw264.7中的结果同样证实,两种BET抑制剂均显著抑制促炎因子TNF-α、IL-6的表达;体内ELISPOT实验进一步证实BET抑制剂可以抑制抗原特异性的T淋巴细胞反应;而在EAE小鼠模型中也发现,JQ1、I-BET726可以有效地改善EAE小鼠临床神经评分和运动功能障碍,减轻中枢神经系统脊髓的炎性细胞的浸润程度、脱髓鞘和空泡样现象,下调脊髓中炎症因子的表达;而我们Western blot结果显示,JQ1和I-BET726可以抑制LPS触发的TLR信号下游的PI3K-Akt、p38 MAPK通路相关蛋白的磷酸化水平。结论:BET抑制剂JQ1、I-BET726对DCs发育成熟、介导T细胞活化、分化的关键分子及关键因子具有显著影响,而且对巨噬细胞介导炎症的能力也有调节作用;在体内JQ1、I-BET726能够抑制T细胞应答并有效地改善CD4+T细胞介导的EAE小鼠发病情况和组织病理损伤程度;BET抑制剂阻断LPS触发的PI3K-Akt、p38MAPK通路蛋白的磷酸化激活,初步证实其为参与BET抑制剂调控炎症应答的机制。本课题探讨了 BET抑制剂在免疫应答中的调控作用及机制,为自身免疫性疾病MS的治疗提供潜在的靶标和依据。