【摘 要】
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目的:mRNA腺苷酸第六位N处发生甲基化(m6A)是一种重要的表观遗传学修饰,其在多种肿瘤的致瘤性和恶性进展中均起着关键作用;然而m6A在胶质瘤中的生物学意义尚未完全阐明。本研究聚焦于成人型IDH突变弥漫星形细胞瘤(WHO2-4级),探究m6A调节因子在IDH突变型成人弥漫星形细胞瘤中的表征及预后价值;明确m6A与IDH突变型星形细胞瘤肿瘤微环境(TME)的免疫相关性,进而指导临床治疗以期改善患者
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目的:mRNA腺苷酸第六位N处发生甲基化(m6A)是一种重要的表观遗传学修饰,其在多种肿瘤的致瘤性和恶性进展中均起着关键作用;然而m6A在胶质瘤中的生物学意义尚未完全阐明。本研究聚焦于成人型IDH突变弥漫星形细胞瘤(WHO2-4级),探究m6A调节因子在IDH突变型成人弥漫星形细胞瘤中的表征及预后价值;明确m6A与IDH突变型星形细胞瘤肿瘤微环境(TME)的免疫相关性,进而指导临床治疗以期改善患者预后。方法:研究收集整理了来自中国脑胶质瘤基因组图谱数据库(CGGA)264例IDH突变型星形细胞瘤患者转录组及临床数据,癌症基因组图谱(TCGA)246例IDH突变型星形细胞瘤患者的转录组数据、突变数据、拷贝数变异数据及临床综合数据,评估了23个m6A相关基因表达特征及临床预后影响。对23个m6A相关调节因子的表达进行无监督聚类后明确IDH突变型弥漫星形细胞瘤(WHO2-4级)的m6A修饰模式。随后利用组间差异分析,得到m6A相关差异表达基因(DEG),并进行一致性聚类分析及分组。分组间通过主成分分析区分不同的m6A修饰模式并进行预后m6A相关DEG筛选。对预后相关DEG的表达量进行PCA分析并利用评分模型进行m6A评分,利用m6A评分进行预后相关分析及评估其与IDH突变形弥漫星形细胞瘤中的肿瘤微环境(TME)细胞浸润、免疫反应和临床预后。结果:在510例IDH突变型弥漫星形细胞瘤中确定了3个与临床特征和生物学途径不同的m6A修饰亚组。并表征了IDH突变形弥漫星形细胞瘤的突变特征;并基于946个m6A预后相关的差异表达基因(DEG),构建了一个m6A评分模型来评估IDH突变型弥漫星形细胞瘤的m6A修饰模式。低m6A评分组与更好的预后、免疫反应相关,m6A评分与肿瘤突变负荷间呈正相关,高TMB和高m6A评分预示着更差的预后。m6A评分与WHO级别具有相关性,且复发与继发肿瘤有着更高的m6A评分。m6A低评分组对顺铂、长春碱、达沙替尼、依托泊苷有更好的敏感性;PDGFR抑制剂伊马替尼、EGFR抑制剂吉非替尼在m6A高评分组有更好的敏感性。结论:本研究探究了WHO2-4级IDH突变型星形细胞瘤的m6A修饰模式,分析了m6A相关特征及TME浸润特征的相关性,解析了IDH突变型星形细胞瘤TME的复杂特征,有助于探究其微环境与肿瘤增殖与进展的相关机制。利用m6A评分为IDH突变型星形细胞瘤患者临床相关特征的描述及分析提供了一个有效的方法,帮助预测患者预后、选择潜在敏感的药物,以及临床治疗策略制定提供了更多的选择。
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