干细胞的衰老和（或）功能衰竭是引起机体衰老和相关退行性疾病的重要原因。间充质干细胞是一类广泛存在于肌肉、脂肪、骨骼、骨髓以及牙周等多种组织中的成体干细胞，在中胚层组织再生和稳态维持中发挥重要作用。间充质干细胞会随着年龄的增长而出现数量减少、功能衰退的现象，这也被认为是引起机体衰老的重要原因之一。因此，研究成体干细胞稳态维持机制对于预防人类衰老和衰老相关疾病具有重要意义。SIRT6是Sirtuin家族（包括SIRT1-7）的成员，它在细胞和机体衰老、基因组稳定性维持、代谢调节、肿瘤发生、炎症反应等多种生理过程中都发挥重要作用。然而，目前为止人们对SIRT6在人成体干细胞中的作用所知甚少。本课题旨在研究SIRT6在人间充质干细胞稳态维持和衰老过程中的作用及分子机制。　　本研究利用TALEN(Transcription Activator-like Effector Nuclease)介导的基因编辑技术在人胚胎干细胞中特异性敲除SIRT6基因，并将人胚胎干细胞定向诱导分化为人间充质干细胞。SIRT6基因缺失的人间充质干细胞相较于野生型间充质干细胞表现出加速衰老的特征。然而，与在小鼠中的研究结果不同的是，SIRT6缺失的人间充质干细胞并没有表现出明显的DNA损伤加剧和基因组不稳定性增加。通过对可能影响细胞活力的化学小分子库进行筛选，我们发现SIRT6敲除的人间充质干细胞对于氧化应激更为敏感、抗氧化的能力显著减弱。而且，SIRT6的缺失还会引起人间充质干细胞内活性氧水平的升高和DNA氧化产物的积累。　　通过分析野生型间充质干细胞和SIRT6缺失间充质干细胞的RNA测序(RNA-seq)结果，我们发现在SIRT6缺失的人间充质干细胞中，转录因子NRF2(nuclear factor, erythroid2 like2)一系列靶基因表达均出现不同程度的下调，其中包括HO-1（heme oxygenase-1，血红素加氧酶-1）——维持细胞氧化还原稳态、促进细胞功能的重要蛋白。进一步的研究发现，在人间充质干细胞中SIRT6作为NRF2的共激活因子发挥作用。一方面，NRF2与SIRT6共定位于NRF2靶基因的转录调控区，SIRT6作为脚手架蛋白进一步招募RNAPⅡ(RNA PolymeraseⅡ，RNA聚合酶Ⅱ)。另一方面，SIRT6对RNAPⅡ的招募与其去乙酰化酶活性密切相关:SIRT6催化NRF2靶基因转录调控区的H3K56去乙酰化，这一表观遗传修饰的改变促进了RNAPⅡ在NRF2靶基因启动子区的结合。因此，SIRT6通过对NRF2转录活性的调节确保了人间充质干细胞中抗氧化基因的正常表达，进而促进了人间充质干细胞氧化还原稳态的维持，增强了干细胞抵抗外界氧化压力的能力。　　本课题首次揭示了SIRT6具有抗氧化的生物学功能。SIRT6通过其去乙酰化酶作用，激活NRF2蛋白的转录活性、促进NRF2靶基因表达，进而维持人间充质干细胞氧化还原稳态。本研究对于深入理解SIRT6在人成体干细胞稳态和衰老中的作用，以及探索衰老相关疾病干预的策略具有重要意义。