目的:各种心脏器质性损害（高血压,心肌缺血性梗死和心肌病等）在发生和进展过程中均可发生不同程度的结构重塑,影响心脏功能。而心肌纤维化是心肌结构重塑的重要病理基础,其特征是细胞外基质成分在心肌组织间隙的沉积。知母是百合科植物知母Anemarrhena asphodeloides Bunge的干燥根茎,临床多用于治疗代谢等疾病,研究发现知母的活性成分芒果苷具有抗氧化作用。谷氨酰胺分解的谷氨酸与细胞的生长代谢过程有关,且谷胱甘肽发挥清除过氧化物作用。本研究旨在探讨芒果苷通过重新分配谷氨酸减轻心肌纤维化的潜在作用机制。方法:采用主动脉弓缩窄手术（transverse aortic constriction,TAC）构建小鼠心功能受损心肌纤维化模型。随机选择小鼠接受尾静脉注射AAV9-NC或AAV9-Nrf2 sh RNA,心脏特异敲除核转录因子相关因子2（nuclear factor-erythroid 2-related factor2,Nrf2）;制备乳大鼠心肌成纤维细胞（neonatal rat cardiac fibroblasts,NRCFs）,培养小鼠源成纤维细胞株（NIH-3T3）,使用转化生长因子β1（transforming growth factor-β1,TGF-β1）作为诱导剂,模拟成纤维细胞向肌成纤维细胞分化过程。采用Western Blot、Q-PCR方法考察芒果苷对Nrf2调控作用;通过检测谷胱甘肽（glutathione,GSH）、谷氨酸、羟脯氨酸的含量和成纤维细胞活力,考察芒果苷与Nrf2-GSH信号轴的影响,以及芒果苷对成纤维细胞增殖的作用;通过马松染色和Q-PCR考察在整体动物水平芒果苷对抗心脏纤维化的体内药效,由此,考察芒果苷通过激活Nrf2调控谷氨酸代谢对抗纤维化机制。结果:主动脉弓结扎引起心肌纤维化,并损害了心脏功能。小鼠灌胃给予芒果苷50 mg/kg,连续4周,芒果苷有效改善了左心室收缩功能,并抑制了心脏成纤维细胞增殖、活化及细胞外基质的沉积。转化生长因子β1（transforming growth factor-β1,TGF-β1）刺激心肌成纤维细胞可显著降低Nrf2蛋白含量,下调GSH含量;同时促进谷氨酰胺分解,增加细胞内谷氨酸含量,导致谷氨酸进入三羧酸循环（tricarboxylic acid cycle,TCA）,提高线粒体氧耗量,以满足心脏成纤维细胞活化对营养物增加的需求,进而促进了成纤维细胞增殖分化。芒果苷通过降解Kelch样ECH相关蛋白1（Kelch-like ECH-associated protein1,Keap1）蛋白,增加Nrf2蛋白的稳定性,导致Nrf2激活并转录调节抗氧化蛋白的合成。在心肌纤维细胞中,芒果苷通过激活Nrf2,促进细胞内谷氨酸与细胞外胱氨酸交换,上调细胞内谷胱甘肽（glutathione,GSH）的含量。芒果苷通过重新调控谷氨酸细胞内外的分布,削弱谷氨酸回补反应,有效抑制TGF-β1刺激的成纤维细胞增殖分化。通过外源性补充谷氨酸或α-酮戊二酸为本研究的推论提供了支持。并证实在体内外选择性敲降Nrf2可阻断了芒果苷的抗心肌纤维化的作用。结论:本研究证明了激活的肌成纤维细胞对谷氨酸含量是敏感的。芒果苷激活Nrf2并重新分配细胞内外谷氨酸以合成GSH,抑制心肌成纤维细胞的活化。以上结果表明,芒果苷基于代谢调节激活Nrf2抑制心肌纤维化。