近年来,白色念珠菌耐药性问题不断加剧,抗菌环肽逐渐成为了治疗耐药性白色念珠菌感染的一类新型替代性药物。本文通过抗菌环肽的合理设计原则,设计了一系列新型抗菌环肽。选择热休克蛋白90为靶标蛋白,对新设计的抗菌环肽进行分子对接,利用分子动力学模拟进一步探究抗菌环肽与靶标蛋白结合的稳定构象,并辅助结合自由能的结果来最终确定候选抗菌环肽。将所得结果较好的4个候选抗菌环肽进行体外抗菌活性测定、细胞毒性以及稳定性测定;进一步探究其对耐药白念的细胞膜、细胞壁以及生物膜的作用以判定其作用机制;最后通过大鼠皮肤感染模型研究其体内抗菌活性。本文通过合理抗菌环肽设计、分子对接、分子动力学模拟和结合自由能结果,选取了4条候选环肽（A1、A2、B2、C3）。体外抗菌活性实验结果表明,环肽A1、A2几乎不具有抗白色念珠菌的活性,环肽B2、C3对耐药白色念珠菌（28A、28D）的MIC为64μg/m L,MFC为128μg/m L,效果优于阳性对照氟康唑（FLC）。环肽B2、C3在4 h内对28A和28D具有较好的杀菌效果,且环肽B2的杀菌效果略强于C3。环肽B2、C3与FLC联用能起到抗菌增效剂的作用。环肽B2、C3的溶血毒性均呈剂量依赖式上升,环肽C3在128μg/m L时的溶血毒性接近30%,相对较高。但环肽B2在MFC浓度下的溶血毒性较小。细胞毒性实验结果显示,在治疗量及杀菌作用的剂量下,环肽B2、C3对L929的抑制率均低于36%,表明其对细胞的生长影响相对较小。但当环肽B2、C3浓度达256μg/m L后,细胞增殖抑制率分别为78%和77%,表明两者在高浓度时都具有较高的细胞毒性。稳定性实验结果显示,环肽B2在Na Cl（36 mg/m L）和Ca Cl2（1 mg/m L）下仍拥有较高的稳定性,在血浆中稳定性相对较差,环肽B2安全性和稳定性均高于环肽C3。环肽B2、C3对细胞膜和生物膜作用的研究结果表明,两者最有可能的抗菌机制是损伤其细胞膜。最后,体内抗菌活性研究结果表明,高浓度环肽B2组、低浓度环肽B2组以及卡泊芬净（Caspofungin）组对皮肤耐药白色念珠菌感染都有一定作用,其中Caspofungin组的治疗效果最佳,高浓度环肽B2组与Caspofungin组的作用效果相当。本文通过合理抗菌肽设计得到的候选环肽中,环肽B2、C3对白色念珠菌（尤其是耐药白色念珠菌）具有良好的抗菌活性。相较于环肽C3,环肽B2抗菌活性更强、安全性更高、稳定性更好。推测候选环肽的作用机制破坏真菌细胞膜。上述结果不仅为临床上耐药白色念珠菌的防治提供了一个新的候选药物,该抗菌环肽的设计过程也为治疗耐药真菌的药物开发提供了新思路。