多发性骨髓瘤(MM)是浆细胞异常增生的恶性肿瘤，随着人口的老龄化，MM的发病有逐年递增的趋势。在MM中有较多病例被称为难治性MM。多年来，该病治疗主要是化疗及放疗，难以达到彻底治愈。本文就难治性MM的造血干细胞移植、免疫治疗、反应停应用、逆转耐药等新进展作一综述。采用大剂量放、化疗联合造血干细胞移植是近年来治疗难治性MM的重要进展。尽管应用大剂量放、化疗联合造血干细胞移植已取得较好疗效，但多数MM患者仍复发，最关键的问题是移植后MM患者体内仍残存微小残留病(MRD)，只有彻底消灭MRD，才能使患者长期存活和治愈。目前较理想的治疗策略是大剂量放、化疗联合造血干细胞移植后再采用免疫治疗方法，以消灭移植后患者体内的MRD。树突状细胞的应用、阻断白细胞介素6信号传导、供体淋巴细胞输注、针对MM细胞表面特异性抗原的靶向治疗等是目前应用较广泛的免疫治疗方法。此外，人们一直在探索新的治疗难治性MM的方法。反应停因具有抗血管生成作用，为MM的治疗提供了新的途径，并取得了令人鼓舞的效果。尽管多数MM患者对诱导化疗敏感，但随着肿瘤的进展，较多患者会出现对化疗药物的耐药，甚至多药耐药，成为难治性MM。近年来研究发现，产生多药耐药的机制和相关因素越来越多，具有逆转多药耐药作用的药物也越来越多。随着对MM细胞和骨髓微环境相互作用机制的进一步认识，以及MM微小残留病、多药耐药机制的阐明、与之相关的新治疗方法的出现，我们有理由相信，多发性骨髓瘤将由不可治愈变成可治愈性疾病。