慢性缺血大鼠脑内神经血管单元的病理研究

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目的:慢性脑白质损伤是指各种原因导致的长期的脑灌注不足,促使脑发生组织病理及生化变化,已经被证实是脑动脉硬化、血管性痴呆、Alzheimer病和Binswanger病等多种疾病的共同病理过程。目前研究认为脑白质损伤(White matter lesions,WML)大多是慢性缺血作用的结果。以往的研究大多重视急性期缺血大鼠病理及分子生物学改变。本研究对于缺血后存活1个月至3个月的慢性缺血大鼠脑内神经血管单元的病理改变作为重点研究。脑白质损伤可破坏神经元之间、皮质和皮质下中枢之间的信号传递,导致认知功能障碍或步态异常,最终导致持久性或进展性认知与神经功能障碍。研究目的在于观察慢性脑缺血后神经血管单元病理变化规律,以探讨脑缺血早期VEGF和GFAP对神经血管单元产生保护作用。方法:将60只Wister大鼠随机分为假手术组及双侧颈动脉结扎法制作的慢性脑缺血模型,假手术组30只,缺血30只,制备脑缺血模型后分别于3d、7 d、14d、1月、3月将动物处死,尽可能在缺血后存活1个月至3个月以上。每个时间段5只灌注取脑,用HE染色观察大鼠脑内病理改变,免疫组化方法观察不同时间段神经血管单元的动态病理变化。免疫组化选用GFAP、VEGF、Laminin分别观察星形胶质细胞、血管内皮细胞以及基底层改变,在400倍光学显微下,计数5个视野的阳性细胞数或微血管数,取平均值。采取单因素方差分析方法。用SPSS13.0进行统计学分析,P<0.05有统计学差异。结果:(1)HE染色假手术组大部分细胞形态正常,偶有神经元细胞变性、死亡。模型组缺血3天可见海马及皮质区血管周围及组织间隙水肿,神经元皱缩,细胞肿胀,中性粒细胞浸润,噬神经变性。缺血7天,组织间隙及血管周围水肿有所减轻,开始出现神经元变性坏死,星形胶质细胞增生及微血管增生,随着缺血时间的延长,组织间隙及血管周围水肿消失,微血管增生明显,正常神经元数目减少,排列紊乱,细胞形态不规则排列紊乱,胞质内有不均匀空泡,(2)免疫组化染色:与假手术组相比,缺血3d、7d、14d、1月、3月GFAP表达有持续进行性增加趋势,且星形胶质细胞总体及各组之间的差异均有统计学意义(P<0.05),提示反应性星型胶质细胞缺血后增生,缺血3个月大鼠脑内GFAP可见胶质瘢痕组织生成。VEGF在缺血3d开始表达有增加,缺血7d、14d继续增加且三组与对照组相比差异有统计学意义(P<0.05),这一现象与前人报道一致。缺血1个月、3个月VEGF表达较急性期有减少但仍较假手术组增多。Laminin在缺血3d即可出现表达减少,缺血7d时减少最明显,缺血14d开始增加。缺血1月和3月时Laminin表达呈逐渐增多趋势,提示细胞外基质在慢性缺血过程中逐渐增厚,Laminin的堆积起到主要作用。统计学显示缺血1个月、3个月Laminin的表达与假手术组相比均有显著差异(P<0.05),提示缺血早期Laminin迅速降低,后期异常堆积。结论:(1)证实了大鼠双侧颈动脉结扎缺血模型同样是慢性脑缺血后神经血管单元损害的成功模型(2)缺血早期神经元和胶质细胞同时受损,皱缩、肿胀,后期嗜酸性变和坏死,随着缺血时间的延长胶质细胞增生,同时伴有血管新生。(3)慢性脑缺血后在缺血不同时间段神经元、GFAP、VFGF、Laminin呈现规律的变化,GFAP在缺血早期产生坚固骨架和营养神经作用,后期增生肥大瘢痕形成产生负面影响,VEGF在缺血全过程都起到积极地作用,可能对以后的治疗有重要作用,Laminin早期减少提示缺血,晚期堆积可加重动脉粥样硬化。同时三者之间相互影响、相互调节。(4)神经血管单元是一个受害的整体,慢性缺血后神经血管单元存在自我修复过程。脑缺血后不仅仅是神经元保护,也应加强对胶质细胞、内皮细胞和基底膜保护的研究。
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