目的在癌症相关疾病中,肺癌死亡率位居首位;这不仅影响患者生活质量,而且大大缩短他们的平均寿命。尽管靶向治疗及免疫治疗越来越普遍,化学治疗仍是癌症治疗的中流砥柱,然而,化疗耐药的问题日益凸显,寻找克服化疗耐药的方法便成为亟待解决的问题。环状RNA(circRNA)是一类3’和5’端以共价键形式环状接合的RNA分子,它首次被发现于真核细胞,并稳定存在于各种类型细胞中。至今为止,环状RNA对于肺癌培美曲塞耐药方面的研究很少。本文旨在探讨circPAPPA及其下游在肺癌培美曲塞耐药方面的机制研究,探讨可预测肺癌耐药的新型生物标志物。方法我们诱导了一种培美曲塞耐药的肺癌细胞A549/PEM,并分别在A549与A549/PEM中进行环状RNA测序,在测序结果中筛选出在耐药细胞中高表达的circPAPPA。随后,我们用divergent PCR技术扩增并通过Sanger测序及RNA外切酶消化实验验证其环状结构,并验证circPAPPA在动物体内及细胞内中对耐药表型的影响。在机制方面,我们通过免疫印迹法来验证circPAPPA与下游蛋白GGH对耐药表型的调控作用。结果我们发现,与A549细胞相比,circPAPPA在A549/PEM细胞中高表达;进一步的功能实验表明,敲低circPAPPA可以抑制肺癌对培美曲塞的耐药性,并且抑制肺癌耐药细胞的增殖、迁移与侵袭;机制方面,敲低GGH可部分抵消circPAPPA对耐药的促进作用,进而抑制肺癌耐药细胞的增殖、迁移与侵袭;最后,我们进行裸鼠皮下荷瘤实验,发现敲低circPAPPA可抑制肿瘤的生长。结论我们的发现给肺癌耐药患者检测的标志物提供了新思路,同时促进了肿瘤精准治疗方面的发展。