抗高血压药物奥美沙坦酯杂质的合成

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奥美沙坦酯是一种新型的经FDA批准上市的血管紧张素II受体阻滞剂,主要用于治疗高血压,具有半衰期长、不良反应少、疗效显著等优点。但是其在工艺生产和储存过程中,会产生一些杂质。杂质的存在直接或间接的影响着药品的纯度和质量,因此,为保证药品质量和患者用药安全,就需要对奥美沙坦酯的杂质进行定量和定性的研究。本论文的主要工作在于合成满足奥美沙坦酯质量控制要求的三种常见的杂质,分别是杂质A:4-(、1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-[[2’-(1H-四唑-5-基)-联苯-4-基]甲基]-1H-咪唑-5-羧酸;杂质B:6,6-二甲基-2-丙基-3-[[2’-(1H-四唑-5-基)-联苯-4-基]甲基]-3,6-二氢-4H-呋喃并[3,4-d]-咪唑-4-酮;杂质C:4-(1-甲基乙烯基)-2-丙基-1-[[2’-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]-1H-咪唑-5-羧酸(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲酯。三个杂质都涉及到三苯甲基保护基的脱去反应,根据杂质结构的不同选择不同的溶剂体系。其中杂质A在65~75℃下以75%的HOAc水溶液作溶剂,加热1h脱去三苯甲基保护基反应得到;杂质B和杂质C则是在-5℃~10℃的浓盐酸/乙腈体系下脱去三苯甲基保护基得到。通过参考文献并优化合成路线,杂质B合成主要涉及环合成内酯和N-烃基化反应两步关键的实验步骤,其中因环合成内酯反应得到中间体存在互变异构体,且都能发生N-烃基化反应得到含有位置异构体的混合物,后经重结晶进行有效地分离纯化。三个目标化合物的结构最终通过红外、质谱、核磁共振、高效液相色谱法等综合波谱表征确认。
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