中医认为,脾胃不和是2型糖尿病(Type 2 Diabetes Mellitus,T2DM)发病的关键,临床发现采用“辛开苦降、调和脾胃”为治法的中药复方不仅可以有效改善糖尿病症状,还有助于血糖控制。近些年来发表了不少半夏泻心汤加减联合西药治疗T2DM的随机对照研究;但缺乏基于循证方法的系统评价。本研究的第一部分采用系统评价的研究方法,评价半夏泻心汤加减联合常规降糖药对T2DM血糖控制的影响,分析其中存在的优势和不足,为下一步研究奠定基础。研究结果提示中西医结合治疗在改善血糖控制指标、改善中医证候积分方面有优势,但相关研究存在方法学不足和其他偏倚因素,需采用严谨的试验设计来对其血糖控制作用进行进一步考察。既往的血糖控制指标以糖化血红蛋白为金标准,但新近研究强调血糖波动的重要作用,后者对于糖尿病并发症的防控同样有重要作用,但既往同类研究尚未对血糖波动进行专门研究,基于此,本研究第二部分采用随机对照研究方式,采用传统的指尖血糖和扫描式动态血糖监测仪(Flash Glucose Monitoring,FGM)两种方式观察其对一般的血糖控制指标和血糖波动指标的影响,以期为中西医结合实现平稳降糖提供高质量的临床证据。主要内容摘要如下:(一)半夏泻心汤中药复方对2型糖尿病血糖控制影响的系统评价目的:系统评价半夏泻心汤加味联合西药在T2DM血糖控制中的作用。方法:1、通过对检索国内外文献数据库的方式,查询从建库到2019年11月期间发表的以T2DM患者为观察对象,治疗组采用口服半夏泻心汤中药复方(包括中药汤剂、颗粒剂、中成药等,不包含半夏泻心汤法中药联合针灸、按摩或运动疗法等非药物手段),对照组采用安慰剂或常规降糖药物治疗的随机对照临床研究。两组均合并糖尿病基础治疗,如糖尿病健康教育、饮食、运动控制和血糖监测,干预周期无要求。以血糖控制指标空腹血糖、餐后2小时血糖、糖化血红蛋白为主要结局指标,临床有效率和不良事件为次要指标,纳入合格的随机对照试验。2、根据检索策略检索文献,文题录入Endnote X8软件,排除重复文献,进一步阅读文章题目和摘要,排除与本研究无关的文献;进一步阅读全文,排除不相关的文献,纳入符合要求的文献。3、对纳入的文献进行质量评估和数据提取。采用Cochrane偏倚风险评价表评价偏倚风险,采用系统评价软件Rev Man 5.3对各种评价指标进行合并和分析。4、分类资料用风险比来分析、定量资料用加权均数差来分析,两者均以95%CI表示。卡方检验判断Meta分析的异质性,若I~2>50%则采用随机效应模型,I~2<50%则采用固定效应模型;I~2>95%则认为异质性过大,不进行合并,单独进行描述。结果:本次Meta分析共纳入8篇随机对照试验,均为中文文献,发表年份是2013年至2019年,共计1016例T2DM患者,患者年龄在33到77岁之间,疗程分布于新诊断糖尿病到发病15年。(1)空腹血糖:有8篇文献对空腹血糖进行了分析,疗程在1个月到3个月不等,荟萃分析显示半夏泻心汤联合常规西药治疗组优于对照组。(2)餐后2小时血糖:有6篇文献对餐后2小时血糖的变化进行了分析,荟萃分析显示半夏泻心汤加减联合常规西药治疗组优于对照组。(3)糖化血红蛋白:有6篇文献均对中药应用后对患者糖化血红蛋白的影响情况作了分析,结果显示半夏泻心汤加减联合西药治疗组优于对照组。(4)临床有效率:有4篇文献对用药后临床有效率的影响做了分析,结果显示半夏泻心汤加减联合常规西药治疗在临床有效率方面试验组优于对照组。(5)安全性:上述研究都未发生不良反应,无不良事件记录。结论:半夏泻心汤加味中药复方联合西医基础降糖治疗,与西药常规降糖措施相比,不仅可以改善临床症状,而且可以改善糖尿病患者的血糖控制:降低空腹血糖、减少餐后血糖、降低糖化血红蛋白,但由于纳入的原始文献存在随机、盲法实施等方法学设计上的不足及其他偏倚因素,本研究的结论仍需要高质量的大样本、多中心、随机双盲临床研究结果以证实。(二)半夏泻心汤加味联合胰岛素治疗对2型糖尿病(脾虚胃热证)血糖波动影响的临床研究目的:以使用胰岛素治疗的T2DM脾虚胃热证患者为对照,通过与其联合中药半夏泻心汤加味治疗进行同期随机临床对照研究,比较两组在中医证候积分、常规血糖控制指标、指尖血糖波动指标、FGM血糖波动指标(血糖达标时间、低血糖时间、低血糖次数、MAGE、MODD)、HOMA-IR等的变化,评价半夏泻心汤加味对T2DM脾虚胃热证患者的症状改善、血糖控制、血糖波动及胰岛素抵抗的影响。方法:采用随机、对照的研究方法,纳入符合纳入标准的T2DM(脾虚胃热证)患者96例,采用区组随机的方法分配到中西医结合组(A组)和单纯胰岛素强化治疗对照组(B组),两组各48例。所有组别患者均接受糖尿病基础治疗,包括研究者统一提供的糖尿病健康知识宣教、糖尿病饮食控制指导、运动建议和血糖监测。B组接受门冬胰岛素联合地特胰岛素皮下注射的“三短一长”式胰岛素强化治疗方案,A组加用半夏泻心汤加味,疗程2周。强化治疗结束后,停用中药,检测指标,继续西医降糖治疗。根据患者的具体情况调整西药降糖措施,在治疗的第12周,嘱患者门诊复查糖化血红蛋白及每日7点的指尖血糖,随访患者降糖西药用药情况及血糖控制情况。所有患者在治疗前1天和第15天均接受每日7次的指尖血糖监测,此外,每个中心的前18位患者同时接受FGM实时动态血糖监测,观察并记录两组治疗前后的FPG、2h PG、Fins、血糖波动指标(指尖血糖)、血糖达标时间、达标时的胰岛素用量及治疗结束后的胰岛素用量、HOMA-IR变化和中医证候积分的变化;FGM组还需比较组间血糖达标时间、低血糖持续时间,低血糖事件次数、血糖波动指标差异;采用SPSS23.0进行统计分析,评价两组的疗效和安全性。结果:1、基线比较:两中心共有10人因各种原因脱落或剔除,最终完成研究的人数是86人,每组43例。两组在年龄、病程、BMI、血糖及血糖波动指标、Fins、HOMA-IR、肝肾功、治疗前的中医证候积分等方面基线均衡,有可比性。2、疗效比较:(1)中医证候积分比较:治疗后两组总积分比治疗前均有减少,但治疗后的A组积分明显低于B组积分且差异有统计学意义(P<0.01),说明中西医结合治疗组在改善中医证候积分方面更有优势;在单项症状缓解率方面,除了“大便稀溏”没有组间差异外,其他症状如心下痞满、纳差乏力、口干口苦、干呕呃逆、头昏肢重、饥饿感强但进食不多等指标变化方面均有组间差异,差异有统计学意义(P<0.05),表明A组在改善单项症状方面优势明显强于B组。(2)临床有效率比较:A组及B组的有效率分别为86.05%、67.44%,治疗后两组的临床总有效率存在组间差异,差异有统计学意义(P<0.01),提示A组的疗效优于B组。(3)血糖控制及胰岛素用量比较:治疗2周后组间前后对比,FPG、2h PG均下降,差异有统计学意义(P<0.01),说明强化治疗有效,但治疗后FPG和2h PG的组间差异均没有统计学意义,但在胰岛素用量方面可看出,加用中药后可以减少血糖达标后到强化治疗结束时的胰岛素用量(P<0.05)。(4)指尖血糖波动指标:治疗前后两组指尖血糖波动指标均有下降,且差异有统计学意义,治疗后两组在血糖标准差(SDBG)、餐后血糖波动幅度(PPGE)、最大血糖波动幅度(LAGE)的组间比较上,A组均优于B组(P<0.01),表明治疗后A组的日内血糖波动更小。(5)FGM显示的血糖波动指标:治疗2周后,佩戴FGM的两组患者在目标血糖范围内的时间占比方面差异没有统计学意义,但两组在低血糖时间占比及低血糖事件次数之间有统计学差异(P<0.05),平均血糖波动幅度(MAGE)和日间血糖平均绝对差(MODD)之间存在组间差异(P<0.05),表明A组在减少低血糖发生、减少日内血糖波动和日间血糖波动方面有优势。(6)胰岛素抵抗指标:治疗2周后,两组的HOMA-IR指数均降低,其中A组治疗后的HOMA-IR指数低于B组(P<0.01),表明在A组在减少胰岛素抵抗方面更有优势。(7)随访至第12周时,发现两组糖化血红蛋白均较治疗前明显下降,治疗前后差异有统计学意义(P<0.01),表明经过前期治疗后,两组的平均血糖普遍下降,血糖控制较好,但组间差异无统计学意义;随访还发现,两组在餐后血糖波动幅度(PPGE)方面存在组间差别(P<0.05),表明通过前期联用中药半夏泻心汤加味后,A组在改善餐后血糖波动幅度方面有一定的持续效应;同时发现,前期联合使用中药组的患者,在减少胰岛素注射次数,提高用药的便捷性方面有改善的趋势。3、安全性比较治疗前后,肝肾功心电图等均无明显变化,差异无统计学意义。治疗期间,没有发生FGM仪器探头折断、材料过敏等事件。随访至第12周后,A组发生轻度低血糖2例,B组发生轻度低血糖5例,治疗组低血糖例数少于对照组,但低血糖事件的发生率无统计学意义。结论:1、血糖控制不佳的T2DM脾虚胃热证患者,住院期间在使用胰岛素强化治疗的基础上,配合服用半夏泻心汤合栝蒌牡蛎散组成的中药复方2周,在2周结束后,中西医结合组在改善临床症状、减少血糖波动幅度、减少治疗期间的低血糖时间、降低胰岛素抵抗方面有独特优势。2、治疗2周后,中西医结合组和胰岛素强化治疗组在血糖控制指标FPG、2h PG方面没有统计学差异,但在日内血糖波动幅度和日间血糖波动幅度,在低血糖时间比和低血糖事件发生次数方面存在统计学差异,表明加用中药后对糖尿病患者血糖控制的影响不在降低血糖平均水平,而在于改善血糖波动,调节血糖稳态。3、治疗2周停用中药后,两组继续应用常规降糖治疗,观察至第12周进行随访,结果发现两组在糖化血红蛋白指标方面组间差异无统计学意义,但在餐后血糖波动幅度(PPGE)方面存在组间差异,且中西医结合组的患者在随访阶段有更多的患者实现了胰岛素注射次数的减少,表明中药对于血糖波动的改善有一定的持续效应,中药有减轻胰岛素注射次数的趋势。