阿尔茨海默病（Alzheimer’s Disease,AD）属严重威胁老年人生命健康的神经系统退行性疾病。随着发病机理和致病基因的深入认识,从早期的以改善认知能力为主的“治标”药物转为阻止或逆转AD病程发展为目的的疾病修正类药物研究。同时,由于AD的多因子发病机制和复杂的病理生化改变,AD治疗方案开始向多途径、全方位发展;利用单一配体药物,同时作用AD的两个或更多个靶点的多靶向配体研究成为目前的热点。我们课题组自主开发的左旋美普他酚衍生物XQ509,具有抑制AChE(IC₅₀=3.9 nM)、抑制β-淀粉样蛋白（Aβ）聚集(IC₅₀=16.6μM)和抗炎（优于对照药布洛芬）的多重治疗AD作用;细胞和急性毒性极小(LD₅₀=313mg/kg),是一个很好的侯选药物,也是本论文的研究基础和立题依据。论文从左旋美普他酚衍生物与TcAChE之间作用模式的研究出发,利用来源于相应的复合物晶体结构中的已知配体评价了FlexX、GOLD和MVD对接方法对AChE体系的可靠性,以及不同因素对结果的影响,最终建立起一种可靠的、适用于AChE抑制剂结合模式研究的MVD分子对接算法。利用此方法,对本课题组己合成的11个美普他酚双配体进行分子对接验证,三个打分函数值与实测活性均表现良好的相关性（最优r=0.948）,证明了该方法的可靠性。我们还探讨了左旋美普他酚与TcAChE可能的结合模式,它能较好的解释美普他酚左旋体和右旋体药理活性的差异,并被我们最近得到的XQ509与TcAChE复合物的单晶X衍射结果确证。本研究结果为美普他酚双配基系列的设计提供了依据和参考。根据基于性质的药物设计原理,良好的ADME/T性质与较强的生物学活性是上市药物必须同时具备的特征。XQ509具有有效的多重作用和极低的毒性,但它的脂溶性太大,溶解度差,不利于体内的吸收,为降低脂溶性,我们在XQ509的结构中引入亲水性片段,以改善其药代动力学性质。设计了结构多样的117个新化合物（连接链长为间隔8-11个原子距离）,利用分子对接方法预测其活性;再通过ADME/T预测算法,淘汰类药性差的化合物。最终选定相对活性好,成药潜力大的5个化合物进行优先合成和药理研究。药理初筛显示,化合物ZQ103和ZQ105显示很好的AChE抑制活性。ZQ103的AChE抑制活性与XQ509相当;而它的类药性明显优于XQ509,更具有开发潜力。另外,在分子对接研究中,我们发现先导化合物XQ509的对映体（药理编号ZQ100）有明显的预测活性,这引起了我们的关注,对其进行了合成和药理初筛,结果表明ZQ100也有较好的AChE抑制活性,IC₅₀为193 nM,甚至比上市药物利斯的明高28倍。我们利用新解析的XQ509与TcAChE复合物的晶体结构作进一步的分子对接研究,探讨了化合物ZQ100与AChE催化位点和PAS的作用模式。研究表明金属离子具有促进纤维产生和沉积的作用,同时金属离子异常与加剧氧化损害有直接联系。调节脑内的金属平衡已成为AD的一有效治疗策略。我们在XQ509的中间连接链部分引入金属离子螯合剂的药效基团,使其在保持原有的多重作用外,还能具有协同的金属离子螯合作用。设计了系列新化合物并进行虚拟筛选,选择了其中的2个化合物进行优先合成。初步药理结果显示化合物ZQ106和ZQ107具有金属离子螯合作用的同时保留了AChE抑制活性,它同时满足了类药性要求,值得继续进行抗AB聚集和抗炎活性研究,希望能作为治疗AD的多靶向配体开发。在神经退行性疾病中的活性氧分子（ROS）的危害性类似于感染性疾病中的微生物,细胞内氧异常发生在AD病程的早期,可能是AD病程发展的最主要诱因之一。几项临床研究己证实了抗氧剂治疗AD等神经退行性疾病的有效性。我们运用多靶点治疗策略,采用药效团的拼合原理,将左旋美普他酚分别与具有抗氧作用的硫辛酸和褪黑素分子拼合,希望获得具有AChE抑制、抗Aβ聚集、抗炎和抗氧化多重作用的候选药物分子,达到有效治疗AD的目的。共设计了47个新化合物并进行虚拟筛选,选择了其中的4个化合物进行优先合成。其中化合物ZQ211和ZQ309对AChE的IC₅₀分别为1.821μM和1.261μM,优于上市药物利斯的明(IC₅₀=5.5μM),它们的抗氧活性测试正在进行中。全文共涉及40个化合物的合成和结构确证,未见报道的新化合物26个,进行药理筛选的化合物12个。为减少合成化合物的数量,提高命中率,运用计算机辅助设计和经典的药物化学相结合的方法,对侯选药XQ509进行结构修饰和优化,是本论文的特色。最终成功筛选出活性高且类药性好的化合物ZQ103;发现了具有金属离子螯合作用且保留AChE抑制活性的化合物ZQ106和ZQ107,其预期的抗Aβ聚集和抗炎活性还有待研究。这三个化合物值得进一步研究,是本论文的创新成果。