【摘 要】
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近年来,结直肠癌（colorectalcancer,CRC）的死亡率已经位居全球恶性肿瘤的第四位,而且发病率还在不断攀升。结直肠癌早期发病症状隐匿多样,大量患者在确诊时已经处于晚期,错失治疗的良好时机。因此,迫切需要探索新的分子靶点,为结直肠癌的诊断和治疗提供更有效的依据和策略。磷酸二酯酶12（2’,5’-phosphodiesterase 12,PDE12）参与了细胞对抗病毒,线粒体RNA的成熟
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近年来,结直肠癌（colorectalcancer,CRC）的死亡率已经位居全球恶性肿瘤的第四位,而且发病率还在不断攀升。结直肠癌早期发病症状隐匿多样,大量患者在确诊时已经处于晚期,错失治疗的良好时机。因此,迫切需要探索新的分子靶点,为结直肠癌的诊断和治疗提供更有效的依据和策略。磷酸二酯酶12（2’,5’-phosphodiesterase 12,PDE12）参与了细胞对抗病毒,线粒体RNA的成熟和修复,线粒体氧化磷酸化等重要的生物过程,但是其在肿瘤特别是结肠癌中尚未见报道。在本论文中,首次以结直肠癌中的结肠癌为研究对象,从多方面阐述了 PDE12在结肠癌发生发展中的重要作用和机制,明确PDE12作为促癌基因的作用,为探索结肠癌的新型药物治疗靶点和有效的治疗方案提供了科学实验依据。本研究发现,PDE12蛋白在结肠癌组织中的表达显著高于癌旁和正常组织,而在癌旁组织和正常组织中的表达无显著性差异。PDE12的表达高低与结肠癌患者的年龄、T分期及临床分级相关,并对结肠癌的鉴别具有良好的特异性和灵敏度。敲低PDE12抑制了结肠癌细胞的体外增殖、集落形成和裸鼠皮下移植瘤形成能力。敲低PDE12还引起结肠癌细胞细胞外酸化率（extracellular acidification rate,ECAR）、耗氧率（oxygenconsumptionrate,OCR）下降及实时 ATP 产生速率的增加。另外,并促进结肠癌细胞的凋亡和活性氧（reactive oxygen species,ROS）的产生。进一步研究发现,敲低PDE12显著抑制转录因子CREB（cAMP-response element binding protein）和 ATF1（activating transcription factor 1）的磷酸化,介导抗凋亡蛋白Bcl-2表达,以及促凋亡蛋白Caspase-3和PARP的表达升高。综上所述,在结肠癌中高表达的PDE12通过促进结肠癌细胞生长、有氧糖酵解和抗凋亡参与调控结肠癌的发生发展,且PDE12可能调控CREB信号通路介导结肠癌细胞产生抗凋亡活性。PDE12可能作为结肠癌临床诊断和基因治疗的潜在靶点。
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