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目的:1.观察不同剂量替米沙坦对长期高糖高脂(HSHF)饮食诱导的胰岛素抵抗大鼠体重、空腹血糖和胰岛素、胰岛素抵抗指数的影响。2.观察不同剂量替米沙坦对胰岛素抵抗大鼠骨骼肌C/EBP同源蛋白表达的影响,探讨替米沙坦对骨骼肌胰岛素抵抗的作用机制。方法:40只6-8周龄健康雄性SD大鼠适应性喂养1周后随机分成两组:正常对照组(NC组),10只;高糖高脂组(HSHF组),30只。NC组给予普通饲料,HSHF组给予HSHF饲料(饲料配方包括:普通饲料70%、蔗糖10%、猪油20%、胆固醇1%、胆酸0.25%)。两组大鼠连续喂养24周后将HSHF组随机分为3个亚组:HSHF组、替米沙坦5mg组、替米沙坦10 mg组,每组各10只,3组继续给予HSHF饲料喂养,HSHF组每天给予生理盐水(1ml/kg)灌胃,替米沙坦5mg组给予溶于生理盐水(1ml/kg)的替米沙坦5mg/kg·d灌胃,替米沙坦10mg组给予溶于生理盐水(1ml/kg)的替米沙坦10mg/kg·d灌胃,干预12周。干预12周后大鼠禁食8~12小时,称重,给予乌拉坦注射液(4ml/kg)腹腔注射麻醉,开腹留取大鼠腹主动脉血标本4ml,置于低速离心机离心,3000r/min*20min,分别分离血浆和血清,葡萄糖氧化酶法测定空腹血糖(FPG),酶联免疫法测定空腹胰岛素(FINS),计算胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)=(FPG×FINS)/22.5。处死大鼠后于无菌条件下摘取新鲜股四头肌组织,于液氮中速冻后,保存于-80℃冰箱保存,后采用免疫组化方法检测骨骼肌组织中C/EBP同源蛋白的表达水平。结果:1.与NC组比较,HSHF组大鼠体重增高,差异有统计学意义(P<0.05);与HSHF组比较,替米沙坦5mg组和替米沙坦lOmg组大鼠体重均降低,差异有统计学意义(P<0.05),且呈剂量依赖性。2.与NC组比较,HSHF组大鼠FPG增高,差异有统计学意义(P<0.05);与HSHF组比较,替米沙坦5mg组和替米沙坦lOmg组大鼠FPG均降低,差异有统计学意义(P<0.05),且呈剂量依赖性。3.与NC组比较,HSHF组大鼠FINS增高,差异有统计学意义(P<0.05);与HSHF组比较,替米沙坦5mg组和替米沙坦lOmg组大鼠FINS均降低,差异有统计学意义(P<0.05),且呈剂量依赖性。4.与NC组比较,HSHF组大鼠HOMA-IR增高,差异有统计学意义(P<0.05);与HSHF组比较,替米沙坦5mg组和替米沙坦lOmg组大鼠HOMA-IR均降低,差异有统计学意义(P<0.05),且呈剂量依赖性。5.与NC组比较,HSHF组大鼠C/EBP同源蛋白表达增高,差异有统计学意义(P<0.05);与HSHF组比较,替米沙坦5mg组和替米沙坦lOmg组大鼠C/EBP同源蛋白表达均降低,差异有统计学意义(P<0.05),且呈剂量依赖性。结论:1.长期高糖高脂饮食喂养可成功制备胰岛素抵抗大鼠模型,大鼠体重、空腹血糖和胰岛素抵抗程度增加,骨骼肌组织的内质网应激标志物C/EBP同源蛋白水平增加。2.替米沙坦干预后可降低大鼠空腹血糖,改善胰岛素抵抗,其作用机制可能与抑制内质网应激有关,且呈剂量依赖性。