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目前,肥胖已经与艾滋病、吸毒和酗酒并列为世界四大生活难题,被认为困扰人类健康的重要顽症之一。肥胖本身并不致命。但由肥胖所带来的、容易并发的脂肪肝、糖尿病、高脂血症、动脉粥样硬化等却真正会减少寿命。为此,饮食造成的肥胖引起的肝病成为国内外研究的热点。肝脏是身体内以代谢功能为主的器官。油脂水解产生甘油和脂肪酸。脂肪酸在供氧充足的条件下,可氧化分解生成CO?和水,并释放出大量能量供机体利用。在体内脂肪酸氧化以肝和肌肉最为活跃,其最主要的氧化形式是β-氧化。在肝脂变性过程中,异常的脂肪酸代谢发挥重要的作用。在有缺陷的脂肪酸代谢中肝脂变性增加,表现在长期增加内质网应激。然而,未折叠蛋白反应作为一种由内质网应激引起的适应性反应,是否其也调节脂肪酸代谢目前善不清楚。该研究发现,核受体PPARα将UPR与脂肪酸代谢联系在一起。用衣霉素(Tunicamycin,Tm)、毒胡萝卜素(Thapsigargin,Tg)或通过过表达N端-ATF6从药理学或基因上激活未折叠蛋白反应,均可以激活PPARα下游基因的表达,如CPT1α与MCAD—Hep G2细胞中线粒体脂肪酸氧化的标志分子。相反地,用一种缺失ATF6激活区域的腺病毒Ad-DN-ATF6,下调未折叠蛋白反应,而Ad-DN-ATF6作为未折叠蛋白反应的“传感器”,抑制由PPARα激动剂WY14643或Tg诱导的脂肪酸氧化相关基因的表达。利用高脂高糖饮食诱导的肥胖小鼠模型,DN-ATF6小鼠体重增加,肝重/体重值增大;葡糖糖耐受性与胰岛素敏感性均显著下降;甘油三酯、总胆固醇均显著增加;HE染色试验显示肝脂变性;油红O试验显示脂滴增加;通过蛋白质免疫印迹实验,发现未折叠蛋白反应相关基因表达明显下调。更为有趣的是,GST-融合蛋白沉降实验显示:ATF6与PPARα及其共转录激活因子PGC1α之间存在相互作用。染色质共沉淀实验显示:ATF6与PPARα及其PGC1α共同结合到FGF21上游,调控FGF21的表达。DN-ATF6可以下调由PPARα/RXR复合体或WY14643诱导的3×PPRE报告基因的转录活性,并且可以抑制Hep G2的氧消耗速率。以上数据揭示出:转录激活PPARα及肝脏线粒体脂肪酸氧化需要ATF6。因为下调ATF6能够有效地减弱UPR相关基因(如:GPR78、CHOP)的表达以及加剧饮食诱导的肝脂变性。该研究揭示1)在转录水平上,UPR与核受体如何“交差对话”及其对肝脏脂质平衡;2)通过ATF6调节UPR对改善肝功能与肝脂变性(肥胖中)开拓新方法。