髓样分化蛋白1对肥胖诱导左室心肌重构的作用及机制研究

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目的:髓样分化蛋白-1(myeloid differentiation protein 1,MD-1)与放射性保护分子(radioprotective 105,RP105)结合后,可负性调节Toll样受体4(Toll-like receptor 4,TLR4)信号通路。既往研究显示TLR4与左室心肌重构关系紧密,我们发现高脂饮食诱导的肥胖小鼠模型及游离脂肪酸(free fatty acid,FFA)干预的H9C2心肌细胞MD-1蛋白表达均降低,MD-1是否与上述模型诱导的左室心肌重构有关?MD1引起上述模型诱导的左室心肌重构的作用机制是什么?因此,本研究对MD-1对肥胖小鼠及FFA干预的H9C2心肌细胞心肌重构作用及机制进行探讨。方法与结果:1、应用免疫蛋白印迹检测发现MD-1在高脂饮食诱导的肥胖小鼠模型及FFA干预的H9C2心肌细胞表达下降;2、借助MD-1敲除及MD-1过表达小鼠评价MD-1在高脂饮食诱导肥胖时左室心肌重构中作用,应用经胸超声心动图检查、生化分析仪、组织病理学检查及分子生物学检测分析技术,研究结果表明MD-1敲除及过表达分别起恶化和缓解高脂饮食诱导肥胖时左室心肌重构及心功能障碍作用;应用腺病毒感染技术将Ad MD-1及Adsh MD-1与H9C2心肌细胞孵育引起细胞高表达及沉默MD-1,FFA干预H9C2心肌细胞,借助免疫组织化学、细胞病理学检查、分子生物学检测分析技术,实验结果表明FFA可引起H9C2心肌细胞脂质沉积、细胞增殖及MD-1蛋白表达增加,Ad MD-1及Adsh MD-1分别起抑制及恶化FFA诱导H9C2心肌细胞重构作用;3、在体实验结果均显示MD-1缺失及过表达分别对心肌重构起恶化及缓解作用,与促进及抑制丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPKs)和核转录因子(nuclear transcription factor k B,NF-κB)信号通路表达有关;4、应用调控丝裂原细胞外信号调节激酶(mitochondrial extracellular signal-regulated kinase,MEK)-胞外信号调节激酶(extracellular signal-regulated kinase,ERK)1/2抑制剂U0126及NF-κB信号通道抑制剂BAY11-7082,从体外细胞水平证实两者可抑制MD-1沉默所恶化的心肌重构作用,且两条信号通路之间存在交叉作用。结论:MD-1可缓解高脂饮食诱导肥胖/高FFA时左室心肌重构过程,保护心脏功能,其机制与抑制MAPKs和NF-κB信号通路有关,MD-1可能有望成为治疗肥胖所致心肌结构改变和功能障碍的一个潜在靶点。
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