【摘 要】
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聚乙二醇二丙烯酸酯（PEGDA）是PEG众多衍生物中的一种,是经美国食品药物监督管理局批准的可用于临床的聚合物,但由于自身具有较高的细胞毒性,以及较差的降解性,限制了其在生物医学领域的进一步应用。透明质酸（HA）作为人体体液最重要的成分之一,不仅具有较强的亲水性、生物相容性以及生物降解性,而且HA的结构中含有多个亲水性基团（-OH）,可以与PEGDA形成氢键进行物理交联,增强PEGDA与HA结合,
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聚乙二醇二丙烯酸酯（PEGDA）是PEG众多衍生物中的一种,是经美国食品药物监督管理局批准的可用于临床的聚合物,但由于自身具有较高的细胞毒性,以及较差的降解性,限制了其在生物医学领域的进一步应用。透明质酸（HA）作为人体体液最重要的成分之一,不仅具有较强的亲水性、生物相容性以及生物降解性,而且HA的结构中含有多个亲水性基团（-OH）,可以与PEGDA形成氢键进行物理交联,增强PEGDA与HA结合,改善PEGDA自身的不足之处。而精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸三肽（Arg-Gly-Asp,RGD）可以与多种整合素蛋白进行特异性识别,用来对药物载体进行修饰,可以制备出具有较强细胞粘附性以及靶向于肿瘤部位的纳米水凝胶给药系统,RGD的氨基（-NH2）和羧基（-COOH）可与HA和PEGDA形成氢键进行物理交联。本研究制备了RGD/PEGDA/HA互穿网格水凝胶。并利用水凝胶的高孔隙率,将紫杉醇（PTX）胶束分散其中,制备出RGD/PEGDA/HA/PTX纳米水凝胶药物递送系统。此载药系统极大程度上改善了PEGDA的高细胞毒性以及低降解率,对负载药物进行缓释。主要的研究内容及结论如下:1、在液相条件下合成RGD三肽,FT-IR、~1HNMR表征了合成过程。在紫外光照下,采用光交联剂2959使PEGDA发生自由基聚合,并与HA和RGD通过氢键形成交联,制备RGD/PEGDA/HA互穿网格水凝胶,研究显示,HA含量为4mg/m L、光交联剂2959含量为1ω/w%时为最佳的成胶比例。HA的引入使得水凝胶的溶胀率由61.91%增加到82.32%,自降解率上升了30%左右。2、采用溶剂挥发法制备模型药物紫杉醇（PTX）胶束,并将PTX胶束分散到互穿网格水凝胶中得到RGD/PEGDA/HA/PTX药物递送系统。紫外可见光分光光度计确定PTX胶束的包封率为63.75%,载药率为5.80%,激光粒度仪测定PTX胶束的平均粒径为131 nm。研究发现,该药物递送系统可通过氢键等分子间相互作用吸附纳米胶束在凝胶的空隙内实现载药,并提高胶束的稳定性。3、体外释放实验表明,在模拟人体肿瘤环境p H=5.0时,RGD/PEGDA/HA/PTX水凝胶载药系统,相比于p H=6.5和p H=7.4,具有较好的药物释放及缓释效果,72h的药物释放率约为66.5%,符合药物递送系统在肿瘤酸性生理条件下,较高药物累积释放的特点。人卵巢癌SK-OV-3细胞实验表明:纯PEGDA水凝胶的细胞毒性约为70%,PEGDA/HA水凝胶的细胞毒性下降到40%,而RGD的加入对细胞毒性无明显影响。实验也表明,RGD/PEGDA/HA/PTX药物递送系统在24 h时的细胞毒性略低于游离的PTX,在72 h时,与游离的PTX细胞毒性相当。证明RGD/PEGDA/HA互穿网格水凝胶是一种优良的PTX药物载体,在肿瘤治疗方面具有应用的潜力。
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