【摘 要】
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乳腺癌是女性中最常见的恶性肿瘤,现在已成为全世界女性发病率最高的恶性肿瘤。目前在中国,乳腺癌的发病率也呈逐年上升的趋势。所以发现和挖掘乳腺癌诊断和预后评估的生物标志物具有重要意义。最近研究表明:参与基因组不稳定性（Genome Instability,GI）调控的microRNAs（MiRNAs）与乳腺癌发生发展和临床预后密切相关。本研究旨在鉴定作为乳腺癌诊断和预后评估的GI相关的miRNAs,探
【基金项目】
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国家自然科学基金批准号:81802669； 浙江省自然科学基金批准号:LY21C060004；
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乳腺癌是女性中最常见的恶性肿瘤,现在已成为全世界女性发病率最高的恶性肿瘤。目前在中国,乳腺癌的发病率也呈逐年上升的趋势。所以发现和挖掘乳腺癌诊断和预后评估的生物标志物具有重要意义。最近研究表明:参与基因组不稳定性（Genome Instability,GI）调控的microRNAs（MiRNAs）与乳腺癌发生发展和临床预后密切相关。本研究旨在鉴定作为乳腺癌诊断和预后评估的GI相关的miRNAs,探索其作为血清学标志物的潜能,并对关键候选分子进行功能和机制系统研究。通过整合分析体细胞突变谱和miRNA表达谱数据,以确定与GI相关的miRNAs。以TCGA数据集（n=261）作为训练集筛选候选标志分子,在TCGA内部数据集（n=261）和 GSE22220（n=210）数据集进行验证,并在 GSE73002（n=3966）,GSE41922（n=54）和课题组乳腺癌血清外泌体数据集（n=30）中进行独立验证。结果发现:miR-128-1、miR-128-2、miR-421在乳腺癌中高表达,并可包裹至外泌体中,与不良预后显著相关。本研究通过功能实验检测这三个miRNAs对乳腺癌的基因组不稳定性、细胞周期、增殖、侵袭迁移等表型的影响,结果表明过表达这三个miRNAs可显著增加乳腺癌细胞MCF-7和MDA-MB-231中微核和多核的比例,增加S期细胞的比例,促进乳腺癌细胞增殖、侵袭和迁移。为了探索其作用机制,我们通过生物信息学预测,结合荧光素酶报告基因、Western Blot和功能实验验证,发现这三个miRNAs可共同下调DNA损伤修复通路相关的重要因子FOXO3来促进乳腺癌细胞增殖。综上所述,我们筛选出新的基因组不稳定性相关的miR-128-1、miR-128-2、miR-421可作为乳腺癌不良预后的标志分子,并具有作为血清微创生物标志物的潜能。这三个miRNAs可共同调控靶基因FOXO3促进乳腺癌细胞增殖。
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