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乳腺癌是一种严重危害妇女健康的恶性肿瘤,每年全世界约有120万妇女患乳腺癌,占女性所有肿瘤发病数的18%。同时乳腺癌也是最易发生转移的恶性肿瘤之一,乳腺癌的转移已经成为乳腺癌患者致死的主要原因。因此研究乳腺癌转移的相关机制,发现新的调控分子和信号转导途径,对于药物研发,进而提高患者生存率和改善患者生活质量具有重要意义。gankyrin是近年来发现的一种癌基因。最初认为其表达产物Gankyrin蛋白质参与了26S蛋白酶体中19S亚基的调控。然而后续的研究发现Gankyrin与肿瘤的发生有密切关系。Gankyrin首先被报道在肝癌组织和多种肝癌细胞中高表达,并且能够使NIH3T3细胞发生转化。随后免疫组织化学分析发现其在食管鳞状上皮细胞癌、结肠癌和胰腺癌中表达升高。Gankyrin与肿瘤,特别是与消化道肿瘤发生的关系引起了广泛的关注。与此同时,Gankyrin促进肿瘤发生的分子机制也不断被发掘。国内外多个研究团队的研究结果表明,Gankyrin能够通过泛素-蛋白酶体通路促进Rb和P53的降解。另有报道指出Gankyrin能够拮抗p16INK4A的抑癌功能。本实验室发现Gankyrin在Ras诱导NIH3T3细胞转化的过程中表达水平明显上调,并介导了肺癌的肿瘤发生。进一步的研究发现Gankyrin通过RhoA-ROCK信号通路的调节最终导致抑癌基因PTEN的抑制和PI3K-AKt通路的持续激活。目前,国内外对Gankyrin的研究主要集中在消化系统肿瘤,Gankyrin在人体其他组织和器官中的表达水平、分子功能以及Gankyrin与其他肿瘤(如乳腺癌等)的关系仍鲜有报道。因此深入研究Gankyrin对乳腺癌转移的影响及其作用机制,将为肿瘤转移提供新的思路和潜在的治疗靶点。本研究首先对86例乳腺癌患者临床标本进行免疫组化分析,结果表明Gankyrin在癌组织中的表达水平显著高于癌旁正常乳腺组织(P<0.001)。重要的是,在乳腺癌的淋巴结转移组和非转移组的比较中,我们发现Gankyrin在转移组的表达水平显著高于非转移组(P<0.001),这表明Gankyrin的表达水平与乳腺癌转移之间存在明显的相关性。我们通过进一步的研究分析了Gankyrin对细胞迁移、侵袭、黏附等一系列转移相关表型影响。结果表明Gankyrin能够促进乳腺癌细胞的迁移及对胞外基质的侵袭,并且Gankyrin能够抑制乳腺癌细胞对生长基质的黏附。同时我们还发现Gankyrin对细胞内骨架蛋白F-actin的聚合具有明显的调节作用。为进一步探索Gankyrin影响乳腺癌转移的分子机制,我们检测了Gankyrin对细胞内Rho家族小G蛋白的活性的影响。研究发现Gankyrin能够促进细胞内重要小G蛋白质Rac1和Cdc42的激活,同时下调RhoA-GTP的水平。综上所述,本研究首先发现了Gankyrin表达水平与临床乳腺癌转移的关系,随后分析了Gankyrin对乳腺癌细胞迁移、侵袭、黏附及F-actin聚合等肿瘤转移相关表型的影响,发现Gankyrin可能通过上述多个环节促进乳腺癌转移。上述研究发现了Gankyrin新的分子功能,为全面揭示Gankyrin影响乳腺癌转移的分子机制提供了基础和线索。