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肝细胞生长因子受体(c-Met别名HGFR)酪氨酸激酶是受体酪氨酸激酶家族的重要一员,它和肝细胞生长因子(HGF)组成的c-Met/HGF信号通路与肿瘤发展转移密切相关。c-Met小分子抑制剂可以阻断该信号通路,从而靶向治疗癌症。目前已经上市的与c-Mct激酶相关的抑制剂有克唑替尼、卡博替尼,但现在已经发现克唑替尼副作用较大且存在一定的耐药性。尤为引人注目的是,2007年一项研究表明MET基因的扩增是EGFR抑制剂产生耐药性的关键原因之一。因此,研发结构多样、新机制、对耐药性肿瘤有效的c-Met激酶抑制剂是目前分子靶向抗肿瘤药物研发的重要方向。本文从本课题组发现的吡啶并咪唑酮类(IC50=0.24μM)苗子化合物出发,根据激酶抑制剂的作用机制,运用优势片段组合及药效团并入原理,采用扩环并芳构化策略。首次设计并合成了以吡啶并吡嗪为新型母核的c-Met激酶抑制剂,包括了 Type Ⅰ型及Type Ⅱ型两大类四个系列的化合物。一方面,根据1-1a结构特点,我们设计了吡啶并吡嗪2位和3位两个系列不同取代的Type Ⅱ c-Met抑制剂。合成了 14个化合物中大多取得了良好的酶活性,活性最好的在10nM下抑制率为93%。另一方面,为了进一步在提高化合物活性的基础上提高化合物的选择性,我们尝试设计了 Type Ⅰ型吡啶并吡嗪c-Met抑制剂。根据Type Ⅰ型化合物为U型结构的特点,我们采取优势片段组合及药效团并入策略,设计并合成了 2,8-二取代和3,8-二取代两个系列的总计21个化合物。部分合成的化合物对c-Met激酶表现出一定的抑制活性。综上所述,本文设计并合成了一系列2,8-二取代及3,8-二取代的吡啶并吡嗪类c-Met激酶抑制剂,共计有35个化合物。其中活性最好的Type Ⅱ c-Met抑制剂,对c-Met激酶的抑制活性较之前提升了一个数量级,为进一步成药性结构优化提供了新结构的先导化合物。