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钙蛋白酶系统（Calpains）是一个复杂的Ca2+调控的半胱氨酸蛋白酶调节系统,该系统广泛参与到细胞内信号传导、细胞增殖、分化和凋亡等生理过程中。非正常的Calpain激活在缺血性脑卒中、外伤性脑损伤、脊髓损伤、阿尔茨海默病、帕金森病和亨廷顿病等神经退行性疾病的病因学环节中起到重要作用。因此,将Calpain作为相关疾病的治疗靶点,研究对其活性进行干预的小分子钙蛋白酶抑制剂,可以为该类疾病的治疗提供新的手段。本文在总结文献报道的Calpain抑制剂构效关系的基础上,设计了以4-芳基-4-氧代丁酸和3-甲基-4-喹啉酮-2-甲酸为氨基端“帽状”结构,以α-酮基酰胺为“弹头”的两个系列共37个化合物。旨在考察芳环邻位引入氢键供体（甲氧基或甲氧甲氧基）或受体（羟基）对与酶亲和作用的影响;同时对末端进行不同的芳烷基取代,考察取代变化对活性影响的变化规律。通过改进的方法合成了7种不同的N-取代-（S）-3-氨基-2-羟基-4-苯丁酰胺（4a～g）,作为“弹头”部位的结构片段;同时合成了8种4-取代芳基-4-氧代丁酸（3a～m）和3-甲基-4-喹啉酮-2-甲酸（3n）;采用构建肽键的常规方法（-EDC/HOBt体系）实现了两个结构片段的对接;采用Dess-Martin periodinane氧化方法形成了α-酮基,并经过必要的脱保护步骤,最终获得了两个系列37个目标化合物。对这些目标化合物采用人红细胞μ-Calpain作为酶,以Suc-Leu-Tyr-AMC作为荧光底物,以MDL28,170和KYS-4516为对照药物,进行了体外μ-Calpain抑制活性测定。结果表明,这些化合物都具有不同程度的μ-Calpain抑制活性,其中十个化合物（1b-2、1e-2、1f-2、1g-2、1j-2、1k-2、1l-2、1n-2、1j-4和1n-4）的IC50值均低于1μM。根据活性测定结果对目标化合物进行了构效关系分析和探讨,为进一步研究奠定了基础。