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慢性淋巴细胞白血病(CLL)是一组异质性血液恶性肿瘤。难治性患者预后差。随着现代医学的发展,许多新型的药物及治疗方案不断出现。其中单克隆抗体的出现及临床应用无疑为CLL治疗方案的发展带来了前所未有的机遇。不同药物与单克隆抗体的联合用药方案也成为一个重要的研究热点。但是这些方案的疗效如何尚未有系统的分析比较。在此网络meta分析中,我们重点比较目前常见治疗方案在初治CLL病人中的疗效。在Pubmed, EMBASE及Cochrane library等数据库检索2000年到2013年5月相关文献,以“淋巴瘤”“慢性淋巴细胞白血病”根据Cochrane手册中RCT高度敏感检索策略进行检索、筛选。最终11篇文献(N=3351)纳入分析,它们分为5个治疗组(表1):7篇(N=1885)比较传统化疗方案与F或FC方案,2篇(N=1001)比较FCR方案与FC方案或PCR方案。2篇(N=465)比较A或FCA方案与其他方案。对文献质量进行评分(Jadad评分),4篇为1分,7篇为2分,总体文献质量中低水平。评估指标包括:3Y-PFS,CR, ORR。FCR及A&FCA组与传统化疗方案相比,ORR得到显著改善(P<0.05);FCR与传统化疗方案相比,CR得到显著改善(P<0.05);5个治疗组中3Y-PFS未发现统计学差异;5个治疗组排名ORR与CRR中顺序是一致的,从第1名到第5名依次为FCR, A&FCA, PCR, F&FC,传统化疗方案。而PCR方案中未有PFS数据报道,因此现有4组治疗方案由最有效改善PFS开始依次为FCR, A&FCA,F&FC,传统化疗方案。结论:1,单克隆抗体可以有效改善初治CLL病人的预后,尤其是CR及ORR,此点与单个临床的结果一致。但是3Y-PFS的改善无统计学意义。2,在初治CLL病人中利妥昔单抗似乎比阿仑单抗有更好的效果和更小的毒性。但这一点仍需要更多的临床实验来进一步验证。慢性淋巴细胞白血病中复发难治病人的治疗目前效果不佳。大量不断更新证据表明,微环境在恶性肿瘤耐药中发挥重要作用。其中,有假说认为,存在受微环境支持自我更新的肿瘤干细胞的存在是肿瘤耐药的根本原因,而Hh通路被认为对肿瘤干细胞起重要的支持作用。研究证明在多种肿瘤中Hh抑制剂可以在耐药人群中发挥良好作用。但是,Hh信号通路在慢性淋巴细胞白血病中的状态尚未研究清楚。我们应用RT-PCR等试验方法,检测CLL中Hedgehog通路成员表达水平并联系临床资料进行统计学分析;应用CCK8等试验方法检测不同浓度及时间梯度GANT61在CLL细胞系中作用,在CLL患者原代淋巴细胞中进行验证,并结合Westernblot等方法探究其下游凋亡途径;进一步探究GANT61作用机制,主要是STAT3激活与Hedgehog作用途径的关系。我们发现在CLL中Hedgehog通路的表达存在明显的异质性,其中大约25%的患者表达较高的Hedgehog激活水平(高于中位值1.5倍),主要集中在trisomy12亚组。GANT61作为一种新型小分子药物通过靶向GLI抑制Hedgehog通路。在CLL中GANT61作用表现出时间及浓度依赖性,IC50值为13.27uM (11.57-15.22uM,95%CI,48hours),而且GANT61可以明显降低BCL2的表达,而升高BAX的表达水平。此外,我们发现,CLL病人中STAT3的活化水平与转录因子GLI1的表达水平正相关。而GANT61可以明显抑制STAT3的磷酸化水平。综上,我们的研究证明在trisomy12亚组的CLL病人中活化水平相对较高,揭示Hedgehog靶向治疗在这部分初治及耐药病人中具有极大的潜力。新型抑制剂GANT61在CLL中具有高效的抑制作用。我们首次在CLL中揭示Hedgehog与STAT3通路可能存在密切的交互作用,GANT61可能通过抑制此交互作用而发挥作用。