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心肌缺血再灌注损伤是指缺血心肌组织在供血供氧恢复后心肌损伤反而加重的现象,主要表现为:1)氧化应激损伤;2)钙超载;3)炎症反应加重;4)心肌细胞凋亡;5)血管内皮功能障碍;6)无复流现象;7)心电活动不稳定等。Hexarelin是一种合成的生长激素释放肽,在心肌细胞缺血再灌注、心肌梗死、心肌纤维化和动脉粥样硬化等实验研究中被证实具有明确的心脏保护作用。Hexarelin的心血管效应是通过结合生长激素促分泌素受体1a(growth hormone secretagogue receptor 1a,GHSR 1a)及心脏特异性CD36受体实现的。目前hexarelin对动物在体的心肌缺血再灌注损伤的影响尚不十分明确,并且其作用机制也未阐明。本论文的研究目的是:1)通过建立大鼠心肌缺血再灌注模型,研究hexarelin对缺血再灌注心肌的保护作用;2)研究hexarelin对心肌缺血再灌注损伤的影响与IL-1信号通路之间的联系;3)明确hexarelin对IL-1信号通路的影响是否与心脏特异性GHSR 1a受体激活有关。我们选用6周龄雄性SD大鼠,通过结扎冠状动脉左前降支造成心肌缺血,30分钟后解除结扎形成再灌注,以此建立大鼠心肌缺血再灌注模型。建模后根据实验分组分别给予hexarelin、ghrelin或生理盐水共7天,然后通过超声心动图检查评估心脏收缩功能,丙二醛(malondialdehyde,MDA)检测评估氧化应激损伤,组织切片分析评估存活心肌数量,以此综合评价hexarelin对心肌缺血再灌注损伤的影响,并与ghrelin作对比。接着我们通过免疫组化染色、RT-PCR和Western blot检测各实验组大鼠心肌组织中IL-1信号通路的表达变化,以评估hexarelin对缺血再灌注心肌组织IL-1信号通路的影响;并进一步利用GHSR 1a受体拮抗剂阻断GHSR 1a受体的激活后,通过Western blot观察对IL-1信号通路的影响,以探索心脏特异性GHSR 1a受体在此过程中的作用。我们的研究发现,hexarelin能够改善心肌缺血再灌注损伤后心脏收缩功能障碍,降低氧自由基的生成并增加存活心肌数量,并且其作用优于同剂量的ghrelin,尤其是在抑制氧自由基产生和改善射血分数方面。我们同时发现,hexarelin能引起缺血再灌注心肌组织中IL-1信号通路的表达变化,并且hexarelin对IL-1信号通路的影响能被GHSR 1a受体拮抗剂部分中和。基于上述实验结果,我们得出以下结论:1)hexarelin能够有效改善心肌缺血再灌注损伤,表现为抑制氧自由基的产生、增加存活心肌数量以及改善心脏收缩功能;2)hexarelin对缺血再灌注心肌的保护作用是通过抑制IL-1信号通路的激活来实现的;3)hexarelin对IL-1信号通路的影响是hexarelin激活心脏特异性GHSR1a受体的结果。本论文阐述了 hexarelin对缺血再灌注心肌的保护作用并对其作用机制进行了初步探讨,这为心肌缺血再灌注损伤的治疗提供了新的方向和思路。