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本文主要进行了依替米贝合成工艺以及绿色Blaise反应两方面的研究工作。依替米贝是一种新型胆固醇选择性吸收抑制剂,由Schering-Plough公司和Merck公司联合开发,于2002年在德国首次上市。依替米贝能有效并有选择性地抑制胆固醇的吸收,副作用小,具有较好的市场前景。目前国内关于依替米贝的合成研究较少,开发其高效率低污染的合成工艺十分必要。本部分在总结文献的基础上,设计并完成了两个关键中间体的合成新工艺,经八步反应最终得到依替米贝,总收率47%。本路线采用苄基代替三甲基硅烷基对酚羟基在Evans缩合反应前进行保护,不仅增强了含有该保护基的中间体的稳定性,还使得后续的环合反应操作简单易行。1)提出了一种新的合成N-(4-氟苯基)-4-苄氧基苯亚甲胺(亚胺中间体)的方法。4-羟基苯甲醛(1 equiv.)、碳酸钾(1.1 equiv.)、碘(0.08 equiv.)和氯化苄(1.1equiv.)在乙醇中回流反应3 h后缓慢滴加4-氟苯胺(1.2 equiv.)后继续在50℃反应2h以92%的收率得目标产物。本工艺采用氯化苄代替常用的溴化苄,降低成本且减少污染,采用一锅法反应,提高了总收率简化了反应操作。2)以氟苯为原料经傅-克酰基化、环合、亲核取代和手性还原得到(4S)-3-[(5S)-5-(4-氟苯基)-5-羟基-1-氧代戊基]-4-苯基-2-嗯唑烷酮(手性醇中间体)。在CH2C12中戊二酸酐(1.8 equiv.)和氟苯(1 equiv.)经AlC13(2 equiv.)催化反应以80.6%的收率得到5-(4-氟苯基)-5-氧代戊酸。该中间体和草酰氯(1.2 equiv.)在氯仿中回流反应环合得到6-(4-氟苯基)-3,4-二氢吡喃-2-酮,所得产物和(S)-4-苯基嗯唑烷酮(0.8 equiv.)在三乙胺(1.1 equiv.)作用下在甲苯中反应得到(4S)-3-[5-(4-氟苯基)-1,5-二氧代戊基]-4-苯基-2-嗯唑烷酮,两步总收率为91.5%。[α]D25= +53.2°(c=0.5, CHC13)。该工艺是一条新路线,相对于文献工艺,原料便宜易得,成本较低,操作简单。考察了文献报道的两种不对称还原方法之后,综合考虑成本、反应操作以及污染等因素采用(-)-DPC(1.2 equiv.)还原上述嗯唑烷酮中间体,后处理以96.2%的收率得手性醇中间体,[a]D25=+21.5°(c=0.2,CHCl3)。3)上述中间体亚胺和手性醇经Evans缩合、环合和脱保护得到依替米贝。在CH2CI2中手性醇(1 equiv.)经TMSCl(1.1 equiv.)现场保护羟基后和亚胺(2.2equiv.)在DIPEA(2.5 equiv.)存在下经TiCl2(O’Pr)2(1.2 equiv.)催化反应,以77.7%的收率得到(4S)-3-[(2R,5S)-1-氧代-2-[(S)-(4-氟苯氨基)-(4-苄氧基苯基)甲基]-5-[(4-氟苯基)-(三甲基硅氧基)]戊基]-4-苯基-2-嗯唑烷酮,[α]D25=-29.3°(c=0.32, CHCl3)。对该步反应的机理进行了研究,首先是手性醇在钛试剂的作用下生成反式烯醇盐,再和亚胺经Zimmerman-Traxler过渡态模型缩合得到。研究了Lewis酸对反应的影响,发现TiCl2(O’Pr)2比文献常用的TiC14效果更好,然后考察了结晶工艺,发现以甲醇作为结晶溶剂收率和纯度相对较高。经过一系列的改进,该步反应的收率相对文献类似反应有了较大幅度的提高,同时简化了后处理工艺。上述缩合产物在甲苯中在BSA(2 equiv.)存在下经TBAF(0.008 equiv.)催化环合得到(3R,4S)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-三甲基硅氧基丙基]-4-(4-苄氧基苯基)-2-氮杂环丁酮。[a]D25=-29.2°,(c=0.25, CHCl3)。然后在甲醇／水溶液中经5%Pd/C催化氢化脱除苄基和TMS保护基,异丙醇／水二次结晶以85.4%的收率得到依替米贝(以前面得到的缩合产物为原料计算)。[a]D25=-29.1°,(c=0.34, CH3OH)。HPLC:98.7%。绿色化学是从源头上解决环境污染的重要手段之一,对经典有机合成进行改进发展环境友好的反应具有重要的理论和现实意义。本部分主要研究了原位生成的Zn-Ag禺参与的无溶剂Blaise反应。本方法相对于文献收率较高,不使用溶剂,活化锌粉和Blaise反应在一锅中进行,操作简单,并且原料消耗少。具体结果如下：1)在考察各类Zn-M偶在Blaise反应中的应用过程中发现了一种新的应用于该反应的高效活化锌粉方法即原位生成的Zn-Ag偶。将上述反应条件应用于无溶剂下的Blaise反应,发现无溶剂条件对该反应有一定的促进作用,得出腈、锌粉和溴乙酸酯的较佳的投料摩尔比为1：1.5：1.3。2)跟据上述条件合成得到一系列的p-氨基-α,β-不饱和酯并考察了不同底物对反应的影响。研究了原位生成的Zn-Ag偶促进的三种溴乙酸酯和各类腈进行的无溶剂Blaise反应,发现芳基腈及杂环芳基腈和溴乙酸酯反应的收率明显高于脂肪腈及苄基腈,溴乙酸叔丁酯参与Blaise反应的收率和溴乙酸乙酯的情况基本相同,都比α-溴代丙酸乙酯的收率相对高一些。3)对Zn-Ag偶促进的Blaise反应的机理进行了初步探讨。Ag不参与Blaise反应,反应的速控步是锌和溴乙酸酯的反应(反应的引发)。通过生成Zn-Ag偶增强了锌粉的反应活性,能够在更加温和的条件下引发反应,避免了副反应。