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组蛋白去乙酰化酶(HDACs)是一类广泛存在于真核细胞中的金属蛋白酶,对于染色体的结构修饰以及基因的表达调控有着至关重要的作用。HDACs可通过催化组蛋白氨基末端的赖氨酸残基发生去乙酰化,使得DNA与组蛋白结合得更加紧密,从而导致染色质变得蜷曲密集,基因的转录受到抑制。HDACs是致癌基因的重要调控因子,因此,它的异常表达与肿瘤的发生与发展有着密切关系。迄今为止,已发现的人源HDACs分为四个亚族共18个亚型,其中11种为Zn2+依赖型HDACs。研究证实,Zn2+依赖型HDACs的抑制剂对于肿瘤细胞株有抗增殖、分化以及促进凋亡的重要作用。近年来,越来越多的HDAC抑制剂(HDACi)进入临床研究甚至获批上市综合考察其构效关系发现,大部分HDACi的药效团模型由三部分构成,分别是Zn2+螯合基团(Zn2+ binding group,ZBG)、疏水性长链(Linker)以及酶表面识别区(Cap group)。临床研究发现,许多药物虽然药理学作用明显,但是其对于不参与疾病过程的细胞的作用通常导致人体的毒性效应,从而极大地限制了它们在疾病治疗中的应用。因此,靶向特定细胞或细胞谱系的药物将具有极大优势,特别是有望改善药物的治疗窗。因此,靶向特定细胞类型的药物一直是药物研发领域的热点。本论文中,基于靶向单核--巨噬细胞的HDAC抑制剂Tefinostat(CHR-2845)的结构,以及HDACi的药效团结构模型,同时,通过对esterase-sensitive chemical motif(ESM)技术的了解,我们设计并合成了 21个新型氨基酸环戊醇酯类化合物,并分别以SAHA和MS275为阳性对照药,对目标化合物进行了体外HDACs抑制活性评价实验。此外,我们还选取了U937,K562,HEL、THP-1等细胞株对其进行体外抗肿瘤细胞增殖活性的研究,以期更好地考察目标化合物的生物活性。研究结果表明,Cap区的位置对于目标化合物的HDAC抑制活性有极其重要的影响,对位设计的化合物如6a,6b,普遍具有与SAHA、MS275数量级相当的HDACs抑制活性,而间位设计的化合物如6e,6f,其HDACs抑制活性相对较差。通过对比化合物6c、6d与6n、6p,我们发现ZBG的不同对于目标化合物的HDAC抑制活性影响并不明显,但是苯甲酰胺类化合物的抗肿瘤细胞增殖活性要优于异羟肟酸类化合物。此外,通过对比化合物的Cap区,我们发现,Cap区各取代基的不同对于目标化合物的HDAC抑制活性影响较小。在本课题设计合成的一系列化合物中,我们发现,化合物6a具有与MS275相当数量级的HDAC抑制活性,且表现出良好的体外抗增殖活性。遗憾的是,本系列化合物无论是HDAC抑制活性还是体外抗增殖活性均差于对照药SAHA及MS275,因此本课题有待于进一步改进研究。