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阿司匹林对大鼠局灶性脑缺血再灌注损伤的保护作用及机制阿司匹林(acetylsalicylic acid / aspirin, ASA)作为非甾体抗炎药,不仅有较好的抗血小板聚集作用,许多实验还证实其有直接的神经保护作用。本研究旨在阐明其对脑缺血-再灌注损伤(cerebral ischemia-reperfusion injury, CIRI)的保护作用、作用机制、有效剂量及最佳用药时间,为临床治疗用药提供理论基础和实验依据。线栓法制作SD大鼠大脑中动脉缺血-再灌注损伤模型,分为假手术组、溶媒组、6 mg. kg-1 ASA治疗组及60mg. kg-1 ASA治疗组。不同组于缺血2 h再灌注同时分别灌胃给予溶媒或不同剂量ASA,观察ASA 再灌注24 h、72 h的脑保护作用及可能机制;缺血2 h、再灌注0 h、1 h、3 h分别给予ASA 60 mg.kg-1 后,观察再灌注24 h的脑保护作用;从形态学角度观察上述各组CIRI时远隔重要器官的损伤及ASA的保护作用。结果:1.不同剂量ASA对CIRI 24 h的保护作用及机制6 mg. kg-1 和60 mg. kg-1剂量ASA均可明显缩小CIRI时脑损伤范围,减轻脑水肿程度,降低大鼠死亡率,抑制脑锥体神经元的丢失,改善脑组织病理形态,以60 mg. kg-1 剂量为显著。60 mg. kg-1 剂量ASA可降低血清中CK和LDH。 6 mg. kg-1 和60 mg. kg-1剂量ASA均可明显提高血浆PGI2/TXA2,阻止炎性介质产生,且有剂量依赖关系;均可提高bcl-2/bax,有明显的抗凋亡作用。6 mg. kg-1 剂量可抑制血清NO水平,升高血浆ET。60 mg. kg-1 剂量可改善脑组织ATP水平;降低脑组织MDA含量。两个剂量ASA对脑组织MPO和CaN活性无明显影响。2.不同剂量ASA对CIRI 72 h的保护作用及机制再灌注72 h与24 h比较,脑损伤范围缩小,脑组织病理形态有所改善,脑水肿程度、大鼠死亡率及脑锥体神经元的密度无显著差异。6 mg. kg-1 和60 mg. kg-1剂量ASA均可明显缩小CIRI 72 h时脑损伤范围,减轻脑水肿程度,降低大鼠死亡率,抑制脑锥体神经元的丢失,改善脑组织病理形态,以60 mg. kg-1为显著。(2)再灌注72 h与24 h比较,脑组织ATP含量进一步下降;脑细胞凋亡数目减<WP=4>少;bcl-2/bax提高;钙调神经磷酸酶(CaN)活性升高。6 mg. kg-1 和60 mg. kg-1剂量ASA均可明显改善再灌注72 h脑组织ATP含量,以60 mg. kg-1 剂量为显著。60 mg. kg-1 剂量可抑制脑细胞凋亡,提高bcl-2/bax,抑制CaN活性升高。3.ASA不同治疗时间窗对CIRI 24 h的保护作用及机制再灌注0 h、1 h、3 h分别给予ASA 60 mg.kg-1 后,均可明显缩小CIRI时脑损伤范围,降低大鼠死亡率,三组间无显著差异;均降低脑含水量,但3 h组效应低于其它两组。抑制脑锥体神经元的丢失,改善脑组织病理形态,但0 h组效果明显好于其它两组。(2) 三个治疗时间窗ASA,只有再灌注0 h给药组可明显改善脑组织ATP含量,与1 h 和3 h组有显著差异。4.ASA对CIRI时远隔重要器官损伤的保护作用6 mg. kg-1 和60 mg. kg-1剂量ASA均可明显改善CIRI 24 h时心、肺、肝和肾的病理形态。再灌注72 h与24 h比较,心、肺、肝和肾的病理形态有所改善,6 mg. kg-1 和60 mg. kg-1剂量ASA均可发挥明显的保护效应。结果表明:(1)6 mg.kg-1 ASA剂量通过阻止炎性介质产生及抗凋亡作用,发挥脑保护效应;60 mg.kg-1剂量ASA通过改善能量代谢、抗氧化、阻止炎性介质产生及抗凋亡发挥脑保护效应。本实验新发现,6 mg. kg-1 ASA主要通过提高bcl-2表达,发挥抗凋亡效应;而60 mg. kg-1 ASA除提高bcl-2表达外,更主要的是抑制bax表达。(2)CIRI 24 h时脑损伤重于72 h; 6 mg. kg-1 和60 mg. kg-1剂量ASA均有明显的保护作用。还新发现CaN的活性在CIRI 72 h明显升高,ASA可抑制其异常升高。(3)再灌注0 h给药效果最佳。(4)6 mg. kg-1 和60 mg. kg-1剂量ASA均可改善CIRI引起的远隔重要器官损伤。