【摘 要】
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目的非综合征型唇腭裂（NSCL/P）是一种由遗传和环境因素引起的先天性颌面部发育缺陷。该病具有高度的遗传异质性,为了降低遗传异质性和避免环境因素的干扰,本研究拟选择双生子样本,结合全基因组测序（Whole genome sequencing,WGS）技术筛查与NSCL/P发病密切相关的易感基因/变异并进行人群验证。方法收集2016年1月至2021年12月宁夏医科大学口腔颌面外科收治的258例唇腭裂
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目的非综合征型唇腭裂（NSCL/P）是一种由遗传和环境因素引起的先天性颌面部发育缺陷。该病具有高度的遗传异质性,为了降低遗传异质性和避免环境因素的干扰,本研究拟选择双生子样本,结合全基因组测序（Whole genome sequencing,WGS）技术筛查与NSCL/P发病密切相关的易感基因/变异并进行人群验证。方法收集2016年1月至2021年12月宁夏医科大学口腔颌面外科收治的258例唇腭裂患儿及其父母的外周血5ml,其中1例为NSCL/P双生子家系样本（双亲+同胞对）。采用WGS技术对双生子家系进行测序,对结果进行注释和致病性分析,筛选变异位点进一步在核心家系中验证。利用多重PCR靶向捕获技术对257例NSCL/P三人核心家系样本进行基因分型,对符合Hardy-Weinberg平衡的SNPs位点进行传递不平衡检验,等位基因频率分析及连锁分析。对有统计学意义的变异位点进行三维互作分析、功能注释及靶向mi RNA预测。结果WGS数据筛选出12个变异位点,进一步验证结果:rs374230681、rs62218246、rs368219631位点符合Hardy-Weinberg平衡检验（P＞0.05）,且在家系验证样本中存在T等位基因过度传递,具有显著的统计学差异:rs374230681（P=0.0067）、rs62218246（P=0.0024）、rs368219631（P=0.0016）。这3个SNPs位点的等位基因频率分布在家系验证样本及db SNP数据库亚洲人群中比对具有统计学差异:rs374230681（P=0.027）、rs62218246（P＜0.047）、rs368219631（P值无限接近于0）。其中,rs62218246、rs368219631（D’=1,R2=0.038）两位点间存在紧密的连锁关系。生物信息学分析结果:rs374230681位于NOTCH1基因区域,该位点与NOTCH1基因区域的SNPs存在三维互作。rs374230681在117种细胞中位于强转录区域。与NOTCH1相关的疾病表型主要为小颌畸形、上唇过薄、孤立性腭裂等。NOTCH1的靶向mi RNA有4个:mi R-449a、mi R-449b-5p、mi R-34a-5p、mi R-34c-5p。rs62218246和rs368219631位于22号染色体上的基因荒漠区,分别在102、103种细胞中位于沉默子区域;与之相关的疾病表型主要是包含唇腭裂的综合征。结论1.NOTCH1基因上的rs374230681位点多态性变异与NSCL/P存在相关性。2.mi R-449a、mi R-34a-5p、mi R-449b-5p、mi R-34c-5p与NOTCH1存在靶向调控关系。3.rs62218246、rs368219631位点位于22q11.2,这个区域常与含有唇腭裂表型的综合征相关,故rs62218246、rs368219631多态性变异可能与唇腭裂存在相关性。
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