研究表明,羰基金属CO释放分子(CORMs)具有内源性CO的生理功能,如较强的抗炎及扩张血管作用,其中含钴CORMs表现出较强的抑制肿瘤细胞增殖的作用;随着环氧酶COX2在肿瘤发生发展过程中的作用逐渐被揭示,COX2将成为抗癌药物研究中极具潜力的靶点之一,富含COX2酶抑制剂药效团的杂化型羰基钴CORMs很可能是一类新型的多靶点抗炎兼抗癌的药物。基于以上思路,本文在总结研究组对CO释放分子多年研究工作的基础上,应用前药原理,将乙酰水杨酸,布洛芬、甘草次酸、5-氟尿嘧啶等与羰基钴CORMs通过分子间成键作用将两部分连接起来得到17个杂化型CORMs,并通过核磁,红外,质谱以及X-单晶衍射等手段对化合物进行表征;同时从化合物的CO释放能力、细胞毒性、动物毒性、抗炎活性、分布以及代谢等诸多方面进行研究和评价。研究成果主要内容包括以下几个方面:(1)利用紫外分光光度法检测化合物的CO释放能力,结果表明所有化合物均有释放CO的能力,它们的CO释放半衰期在8.1-71.8 min之间;同时测定化合物的脂水分配系数logP值在1.56-1.96之间。(2)毒性研究:实验表明所有化合物都能抑制肿瘤细胞的增殖。利用MTT法测得所有化合物对于Hela细胞系的IC50在36.2-131.0μM之间,对Hepg2的IC50在39.2-139.0μM之间;同时我们选择化合物1,9进行了细胞凋亡、细胞周期、活性氧(ROS)以及线粒体膜电位的测定等实验,结果显示化合物可以诱导Hela细胞后期凋亡、阻滞Hela细胞在G2/M期,同时可以诱导细胞中活性氧(ROS)含量升高、破坏细胞中线粒体的膜电位。小鼠经口毒性试验结果显示大部分化合物LD50在1500-3000 mg kg-1,同时发现在连续给药7天条件下,通过HE染色以及投射电镜对组织进行观察,发现化合物对大鼠肝、肾组织的结构与功能均产生损伤。(3)抗炎活性:选取含有乙酰水杨酸,对氨基苯甲酸,7-羟基香豆素片段的目标化合物1,3,12进行抗炎实验结果表明:它们均能降低细胞内亚硝酸盐水平,同时通过与相应配体对照实验证实,其抗炎活性主要来自于含钴一氧化碳释放分子释放的CO分子。(4)体内分布:利用ICP-AES为检测手段,测定化合物在小鼠体内的分布结果显示,化合物主要分布在小鼠的血液,肝脏,以及肾脏中,在其它脏器中分布较少且不易穿过血脑屏障。(5)代谢:利用FT-IR、ESI-MS及XPS为研究手段,对含钴一氧化碳释放分子在体内的代谢物进行跟踪检测,同时FT-IR结果显示尿液代谢物中未发现羰基,表明化合物在体内是逐步释放CO的。XPS结果显示化合物中的钴原子在体内被氧化为CoⅡ和CoⅢ并最终通过尿液排出体外。