非晶碳酸钙基纳米生物材料的设计、合成与应用研究

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钙基生物材料由于具备优异的生物兼容性,生物活性以及生物可降解性,已被广泛应用于生物成像以及生物治疗等多种生物医学领域。碳酸钙,作为一种自然界中普遍存在的钙基生物材料,不仅具备钙基材料普遍拥有的优异性质,还具有易被酸分解产生气体的特殊性质,因而在发展酸碱度响应性医药载体以及超声成像等方面受到广泛关注。与传统的微米级结晶型碳酸钙相比,非晶碳酸钙纳米材料由于尺度更小以及更易被加工改造,在纳米生物材料领域具有更大的应用潜力。然而,传统方法合成制备出的非晶碳酸钙分散性和粒径均一性等品质较低,而且非晶碳酸钙纳米材料自身稳定性较差,这些因素大大限制了非晶碳酸钙纳米材料的生物应用。如何有效解决甚至利用非晶碳酸钙的不稳定性,是进一步发展其生物应用的关键。本论文将着重介绍基于非晶碳酸钙纳米颗粒设计合成的功能复合性纳米生物材料以及它们的生物应用。围绕具有高度单分散性和粒径均一性的非晶碳酸钙药物载体,我们通过二氧化硅的包覆控制其稳定性,并进一步通过不同的合成处理和功能化修饰,得到具有不同性质和功能的纳米生物材料。随后,我们探索这些纳米材料在药物传递、控释以及化学、光热、光动力学治疗等生物治疗上的应用。主要研究内容和取得的成果如下:1、实现简易的“一步酸化处理”方法构建一系列的无机型纳米药物载体,即二氧化硅包覆钙-阿霉素复合纳米材料。基于在生理环境中二氧化硅框架结构具备的可降解性,我们研究了这些二氧化硅包覆钙-阿霉素复合纳米材料的可调控降解性能以及控制包载药物释放性能。经过不同的酸化处理,我们制备出内部具有不同含钙量和钙分布的纳米载体。不加酸处理得到的载体留有最多的钙,并且钙紧密分布在二氧化硅壳层内;加少量酸处理得到的载体含钙量有所减少,并且钙分布在二氧化硅壳层附近;加过量酸处理得到的载体只有一部分钙集中保留在内核处。我们进一步研究了处于生理环境中时,纳米材料在钙盐辅助下产生的外层二氧化硅的降解差异性以及内部药物的不同释放行为。最后,我们探索了这一系列纳米药物载体对普通人宫颈癌细胞以及耐药性人乳腺癌细胞的杀伤效果。2、实现对非晶碳酸钙结构的特别设计,发展出具有高粒径均一性和单分散性的吲哚菁绿-二氧化硅包覆非晶碳酸钙-阿霉素复合纳米球。这些复合纳米球被用来同时载负传递吲哚菁绿和阿霉素分子,进而将光热、光动力学试剂与化学治疗药物相联合。我们对这种材料进行形貌特征、药物控释性能、光热性能以及光动力学性能的表征与测试,并观察研究它们的光热作用、光动力学作用以及药物化学作用相结合的联合作用性能,进而检验这些材料在药物耐受性人乳腺癌细胞治疗上的效果。3、利用气相扩散法合成的非晶碳酸钙作为硬模板,我们合成出中空纳米二氧化硅以及二氧化钛材料。非晶碳酸钙纳米颗粒具有制备方法简单易于大量合成的优点,并能实现产物颗粒的高度可控,得到高均一性和分散性的纳米颗粒,因而保证了模板品质的同时也降低了合成成本;同时,基于非晶碳酸钙不稳定易被溶解的特性,我们在后期去除非晶碳酸钙模板时,采用常温加水或者加稀酸的方法,避免了高温、强酸或强碱等苛刻条件的使用。我们围绕非晶碳酸钙硬模板法制备中空纳米二氧化硅/二氧化钛材料,对合成过程中多项条件进行了摸索优化,并探索中空纳米二氧化硅颗粒在载负各种染料或药物分子中的应用。
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